TOP一般口演
 
統合失調症・神経機能回路
O9-1
精神・神経疾患モデル動物の病態解析のための三次元全脳形態計測法の構築
勢力 薫1,笠井 淳司1,2,丹生 光咲1,永安 一樹1,3,早田 敦子1,4,中澤 敬信1,3,新谷 紀人1,橋本 岳5,橋本 均1,3,4
大阪大院・薬・神経薬理1,大阪大・未来戦略機構2,大阪大院・薬・付属創薬センター・iPS脳神経毒性プロジェクト3,連合小児発達・子どものこころセンター4,静岡大院・工5

近年、MRIなどの非侵襲的な画像診断技術により、精神・神経疾患の症状と関連する脳実質の体積変化や神経活動の変化が明らかにされてきた。しかし、既存の画像診断技術では、数10μm程度の解像度であり、細胞レベルのイメージングは困難である。また、小型の実験動物においても全脳細胞を短時間にイメージングすることは著しく困難である。そこで、本研究ではマウス脳の全細胞の三次元イメージングを行い、異なる個体間で定量的に比較することを目的として三次元全脳形態計測法の構築を行った。
最も高速なイメージングが可能なニポウディスク方式の共焦点スキャナユニットと振動切削装置、複数のアクチュエータを組み合わせ、脳組織断面のイメージングと撮影済み領域の切断除去を繰り返すことにより、全脳領域のサブミクロンの解像度(xy方向)の画像を2日以内に取得するシステムを構築した。これにより、従来の報告に比べて数倍程度の高速化が実現した。さらに、画像処理技術を用いて脳の三次元イメージを再構築するとともに、全脳細胞の直交座標と形態等の情報を数値化することにも成功した。
今後は本システムを用いて、精神・神経疾患のモデル動物における細胞レベルの脳内変化を網羅的に検出することにより、これらの疾患の新たな病態基盤を明らかにしたいと考えている。
O9-2
統合失調症における前頭葉由来の社会行動障害に対する気づき
吉住 美保1,宮田 淳1,平尾 和之2,並木 千尋1,澤本 伸克3,福山 秀直4,村井 俊哉1
京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座精神医学1,京都文教大学臨床心理学部2,京都大学大学院医学研究科脳病態生理学講座臨床神経学分野3,京都大学医学研究科附属脳機能総合研究センター4

Objective:Frontal hypofunction is one of the core features of schizophrenia, and affects patients'functioning in real life. The ability to be aware of frontal functioning is considered to be a critical factor for functional outcome, however its neural background is unknown. We investigated the relationship between awareness for frontal functioning and regional brain volume alternations in schizophrenia using voxel-based morphometry(VBM). Method:Twenty six schizophrenia patients underwent the Frontal Systems Behavior Scale(FrSBe)and structural magnetic resonance imaging(MRI)using 3T MRI machine. FrSBe comprised three categories:apathy, disinhibition, and executive dysfunction. The awareness for frontal functioning(awareness score)was determined by observer rating minus subjective rating of these three categories. VBM was applied to investigate the correlations between awareness scores and regional GM alterations(voxelwise false discovery rate=0.05). After a complete description of the study to the participants, written informed consent was obtained. The study design complied with the declaration of Helsinki and was approved by the Committee on Medical Ethics of Kyoto University in accordance with The Code of Ethics of the World Medical Association. Result:Greater awareness score(impaired awareness)for apathy was negatively correlated with gray matter volume in the bilateral cerebellum. The awareness scores for disinhibition and executive dysfunction did not show correlation with gray matter volume. Conclusion:Our results indicated the commitment of cerebellum into the awareness for frontal functioning in schizophrenia.
O9-3
統合失調症における拡散異方性度と平均拡散能を指標とした拡散テンソル画像解析
板坂 典郎,車地 暁生,上里 彰仁,治徳 大介,甫母 瑞枝,光定 博生,竹内 崇,山本 直樹,西川 徹
東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科精神行動医科学分野

【背景と目的】MRIを用いた脳構造画像解析は、脳白質線維についてTract based spatial statistics(TBSS)が解析手法として確立され、統合失調症では全脳の様々な領域で白質線維について拡散異方性度(fractional anisotrophy;FA)値の低下を示した報告があるが、平均拡散能(Mean Diffusivity;MD)値について異常を示した報告は少ない。本研究では、統合失調症の白質線維変化を、全脳のトラクトを対象としたTBSS解析をFA値だけでなく、MD値についても健常者と比較し、より詳細な白質構造異常を検出することを目的とした。【方法】MRI画像は、東京医科歯科大学附属病院放射線科の3.0T MRI装置(GE社製)を用いて拡散テンソル画像(b-value=0、1000s/mm2、slice thickness=3.0mm、TR=14.0s,TE=72.5,FOV=24cm)を撮像した。当院精神科に通院・入院されている患者に対して研究参加協力を求め、DSM-IV-TRによって統合失調症と診断された患者、25名(男性17名,34.8±8.9歳(±SD))を解析対象とした。なお、健常対照群はSCID-NPによって精神科疾患の疑いが無いことが確認された健常者、25名(男性13名,32.7±10.8歳)を対象とした。なお、この研究は本学倫理審査委員会承認されており、事前にそれぞれの参加者には研究協力について書面による同意を得た。研究参加者はMRI画像のデータ処理、統計解析はFSL5.0(FMRIB software Library)を用いて行った。【結果】FA値についてTBSS解析を行った結果、大脳皮質白質領域の広範囲に統合失調症群の有意なFA値低下が確認された。また、脳梁や脳弓を含む主要な線維束についても同様に、有意なFA値低下を認めた。一方、MD値については、統合失調症群は健常対照群と比較して特に、大脳皮質の後頭-頭頂領域に有意なMD値の上昇が確認された。【考察】MD値を指標とした統合失調症における白質線維変化はFA値の結果と比較してより限局した領域を示した。後頭-頭頂領域は統合失調症研究において、罹病期間や重症度との関係が示唆されており、FA値だけでなく、MD値も利用した脳白質構造異常の解析は、統合失調症の病態を説明する脳構造異常をより詳細に明らかにすると考えられる。
O9-4
統合失調症患者における内発的動機づけに関連した脳活動
竹田 和良1,松元 まどか2,米田 恵子3,緒方 洋輔4,村上 祐樹4,村山 航5,花川 隆4,松元 健二2,中込 和幸6
国立精神・神経医療研究センター病院 第二精神診療部1,玉川大学脳科学研究所2,国立精神・神経医療研究センター病院 臨床研究推進部3,国立精神・神経医療研究センター脳病態統合イメージングセンター 先進脳画像研究部4,レディング大学生命科学部5,国立精神・神経医療研究センター病院6

統合失調症の認知機能障害は、社会機能と強く相関する。認知リハビリテーションの有効性が示されているが、より効果的な社会機能の改善には、動機づけ等の介在因子の重要性が指摘されている。特に、個人の興味や楽しみ等の内的価値に基づく内発的動機づけ(IM)は、認知リハビリテーションの効果を維持する上で重要視されている。
本研究では、統合失調症のIM変容の神経基盤を明らかにするため、IMの神経基盤を調べるのに適したストップウォッチ(SW)課題とウォッチストップ(WS)課題(Murayamaら2010)を遂行中の統合失調症患者16名と健常者17名より、機能的磁気共鳴画像撮影法(fMRI)を用いて脳活動を計測した。
 SW課題では、SWが自動的に動き出し、ボタンを押してこれを5秒で止めることが要求された。4.95秒から5.05秒までに止めることができれば成功とし、加点した。WS課題では、SWが自動的に止まった後、できるだけ早くボタンを押すことが要求された。SW課題に比べてWS課題ではIMが低いことが分かっている。各試行は、どちらの課題かを示す手がかり刺激で始まり、それぞれ30試行を疑似ランダムな順序で呈示した。健常者において、手がかり刺激に対する前頭前野活動の二つの課題間の違いがIMに関連する(Murayamaら2010)ことから、その前頭前野活動の統合失調症患者における変容に着目した。脳活動計測後、質問紙法によるIM尺度(IMI)(Choiら2010)を得た。IMは、両群とも、WS課題に対するよりもSW課題に対して有意に高かったが、この課題間の差は、健常群と比べて患者群で有意に小さかった。さらに、IMIの課題間の差は、健常群では、手がかり刺激に対する前頭前野活動の課題間の差と有意な正の相関を示したが、患者群ではそのような相関は認められなかった。
これらの結果は、SW課題における成功の予測等のプロセスをIMに結びつける前頭前野の機能が、統合失調症では異常をきたしている可能性を示唆する。本研究は国立精神・神経医療研究センター倫理委員会の承認の上、全ての被験者から書面で同意を得て実施した。
O9-5
統合失調症死後脳の側坐核におけるD-ニューロン脱落とTAAR1創薬
池本 桂子
いわき市立総合磐城共立病院精神科(リエゾン科)

β-フェニルエチルアミン(PEA)、チラミン、トリプタミンなどのトレースアミン(TA)は、生体内にごく微量存在し、モノアミンの機能調節に関わる分子である。TAの機能と局在は種族差が大きく、ヒトなどの哺乳類では、神経調節物質とされる。1970年代以来、精神神経疾患の血液、脳脊髄液を用いた研究により、精神神経疾患におけるTAの関与が推定されてきた。TAを合成するD-ニューロンは、1983年、ラット中枢神経系において報告され、尾側から吻側へ向かって、D1(脊髄)~D14(分界条床核)の各グループが記載された。我々は仏クロードベルナール大、滋賀医大解剖・法医、藤田保衛大解剖学の国際共同研究を施行し、1997年、抗精神病薬の作用部位である線条体・側坐核において、ヒト死後脳ではD-ニューロン(芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素(AADC=DDC:ドーパ脱炭酸酵素)単独陽性ニューロン)が局在すること、2003年には国立療養所南花巻病院倫理委員会の承認により統合失調症の側坐核におけるD-ニューロン脱落を報告した。2001年には、染色体6q23.1に局在するTA受容体がクローニングされたが、そのうちのTA関連受容体1型(TAAR1)には、メタンフェタミン、MDMA、LSDなど多数のリガンドが存在する。TAAR1ノックアウトマウスは、prepulse inhibitionの障害などがみられ、統合失調症陽性症状のモデル動物とされる。これらから、「1)統合失調症における中脳辺縁系のDA過活動は、神経幹細胞機能低下に起因する側坐核D-ニューロンの減少がもたらす、中脳辺縁DA系のTAAR1シグナル低下による。2)中脳辺縁DA系過活動は、D2受容体刺激を介して神経幹細胞の機能低下を招き、さらなる側坐核D-ニューロン減少の原因となる」という、「統合失調症のD-細胞仮説」を導いた。これは、神経幹細胞機能障害仮説とドーパミン仮説をつなぐ仮説である。TAAR1は創薬のターゲット分子として、そのリガンドは、錐体外路症状と体重増加をきたさない新規抗精神病薬であることが報告された。(Bradaia et al. 2009;Revel et al. 2011, 2013)。TAAR1シグナルとリガンドについての研究は、今後、精神神経疾患の創薬の領域で重要であると思われる。
O9-6
GAD65発現低下は統合失調感情障害の前頭前野にみられるが、統合失調症にはみられない
紀本 創兵1,2,Jill R. Glausier1,Kenneth N. Fish1,David A. Lewis1
ピッツバーグ大学 精神医学部門1,奈良県立医科大学 精神医学講座2

Background:Altered GABA signaling in the prefrontal cortex(PFC)has been associated with cognitive dysfunction in schizophrenia and schizoaffective disorder. PFC levels of the GABA-synthesizing enzyme, GAD67, has been consistently reported to be lower in these disorders, but the status of the second GABA-synthesizing enzyme, GAD65, remains unclear. Methods:GAD65 mRNA levels were quantified in PFC by qPCR from 62 subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder and 62 matched comparison subjects. GAD65 relative protein levels were quantified in a subset of subject pairs by confocal immunofluorescence microscopy. All procedures were approved by the University of Pittsburgh's Committee for the Oversight of Research and Clinical Trials Involving the Dead and Institutional Review Board for Biomedical Research. Results:Mean GAD65 mRNA levels were 13.6% lower in schizoaffective disorder subjects, but did not differ in schizophrenia subjects, relative to their matched healthy comparison subjects. In schizoaffective disorder, mean GAD65 protein levels were 19.4% lower and were correlated with GAD65 mRNA levels. Conclusions:In concert with previous studies, these findings suggest that schizoaffective disorder is associated with lower levels of both GAD65 and GAD67 mRNA and protein in the PFC, whereas subjects with schizophrenia have lower mean levels of only GAD67 mRNA and protein. Because cognitive function is generally better preserved in schizoaffective disorder relative to schizophrenia, these findings may support an interpretation that GAD65 down-regulation provides a homeostatic response complementary to GAD67 down-regulation expression that serves to reduce inhibition in the face of lower PFC network activity.