| 認知/認知症 |
|---|
| P1-34
認知学習におけるD2L受容体の関与
森田 真規子1，笹岡 俊邦2，Yanyan Wang3，澤 明4，疋田 貴俊1
京都大院・医・メディカルイノベーションセンター1，新潟大・脳研究所2，イリノイ大・ベックマン研・薬理3，ジョンズホプキンス大・医・精神医4
神経伝達物質ドーパミンは、中脳辺縁系のドーパミン作動性経路を通して情動や動機づけ行動を制御している。ドーパミン受容体のひとつであるD2受容体は線条体や大脳皮質、辺縁系などに多く発現が見られている。D2受容体にはD2SおよびD2Lの2種類のアイソフォームが存在し、それぞれpre-synapseおよびpost-synapseに偏在し、それぞれ特異的な機能を持つ事が明らかになっている。現在使用されている抗精神病薬との親和性が高く、抗精神病薬の作用点はD2受容体であると考えられているが、各アイソフォームが精神疾患にどのような作用をもたらすのか未だ明らかになっていない。我々は、精神疾患におけるD2L受容体の機能を解明する事を目的とし、D2Lノックアウト（D2L KO）マウスを用いて様々な行動試験および生化学的試験を実施した。まずD2L受容体の認知機能に与える影響についてタッチスクリーンシステムを用いて調べた。タッチスクリーンに2種類の異なる図形を同時に示し、一方の図形にのみ報酬と関連づけをさせる視知覚弁別課題を行ったところ、D2L KOマウスでは課題成績が有意に低かった。さらに報酬を関連づけた図形を反転させる逆転課題においても同様に低下がみられた。この事から、D2L受容体は認知学習に重要である事が示唆された。次に、D2L KOマウスにおける分子的変化を調べるため、D2 signalingにおける様々な下流因子のmRNA発現レベルを測定した。その結果、線条体および側坐核において、cAMP分解酵素であるホスホジエステラーゼ4（PDE4）の発現レベルが増加している事が明らかになった。これらの事から、D2L受容体およびその下流のsignalingは認知学習に極めて重要である事が示唆された。 |
| P1-35
アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症におけるKIBRA遺伝子の関連性
笠貫 浩史1,2，柴田 展人1，大沼 徹1，井関 栄三1,2，北沢 麻衣子1，井上 恵1，勝田 成昌1，一宮 洋介1,2，新井 平伊1
順天堂大学精神医学教室1，順天堂東京江東高齢者医療センター2
【目的】KIBRA遺伝子はエピソード記憶機能に関連する可能性が先行報告にて指摘されている。またKIBRA遺伝子のcommon variantであるrs17070145とアルツハイマー型認知症（Alzheimer's disease：AD）発症年齢の関連性に関する報告もある。本研究ではわれわれのコホートにおけるADおよびレビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies：DLB）とKIBRA遺伝子の関連性について検討することとした。
【方法】McKhannおよびMcKeithの診断基準を満たしたprobable AD236例、probable DLB74例と年齢調整対照群154例を対象とし、KIBRA rs17070145に関してTagMan single nucleotide polymorphism（SNP）genotypeによる症例対照研究を行った。またapolipoprotein E（Apo E）多型との関連性についてロジスティック回帰分析を行った。本研究は順天堂大学臨床研究倫理委員会で承認され、参加者および家族から同意を得て実施した。プライバシーに関する守秘義務を遵守し、匿名性保持に十分配慮をした。
【成績】SNP解析の結果、ADと対照群、およびDLBと対照群の間に統計学的差異を認めなかった。65歳未満の早発性ADに関して同様の検討したところ、有意な相関を認めた。またAD、DLBともにSNPsとApo E間のシナジー効果は認められなかった。
【結論】今回検討した少数コホートにおいて、AD、DLBともにKIBRA rs17070145との関連性は明らかではなかった。 |
| P1-36
ミダゾラムは神経細胞膜からのAβ重合体形成を抑制する
山本 直樹1,2，祖父江 和哉3
北陸大・薬1，立命館大・薬2，名市大院・医・麻酔3
Midazolam are representative general anesthetics with the action that have neuroprotective properties. We investigated whether midazolam is associated with the formation of amyloid β-protein assembly from the neuronal membrane. The midazolam treatment induced a decrease of GM1 ganglioside levels in detergent-resistant membrane microdomains of primary cultured neurons. The midazolam failed to induce the fibril formation from soluble amyloid β-protein and suppressed to accelerate GM1 ganglioside liposomes-induced fibril formation. Furthermore, the assembly of exogenous amyloid β-protein from the cell surface of neurons and synaptosome isolated from the aged mouse brain was significantly decreased by the treatment of midazolam. These results suggest that midazolam inhibit the formation of Aβ assemblies through the decrease of the GM1 ganglioside-rich microdomain in neuronal membranes. |
| P1-37
Cas/HEF1 associated signal transducer過剰発現による神経細胞死とRap1A
五味 不二也，内田 洋子
東京都老人総合研究所・記憶神経科学
β-アミロイド（Aβ）はアルツハイマー病の原因物質であり、培養系における神経毒性から、認知症の発症に重要な役割をはたしていると考えられている。しかし、Aβ毒性の分子機構はまだ明らかではない。Aβがどのような遺伝子群の発現を変化させるのかを網羅的に解析し、Aβで発現誘導される遺伝子候補のなかにCas/HEF1 associated signal transducer（Chat）を見いだした。ChatはSH2領域、Cas結合部位、guanine nucleotide exchange factor for Ras like small GTPases（GEF）様領域を持ちいろいろな分子と結合し、細胞の移動や形態などに関与する。しかし、細胞死に関与するという報告はない。Northern hybridizationによりChatの発現変化の確認をしたところ培養ニューロンでAβ添加により2.8倍増加していた。この遺伝子にMyc-tagをつけ培養神経細胞に強制発現させたところ、このタンパクを発現している細胞では神経細胞死が誘導されていた。C末側のCas結合領域を欠いたタンパクを強制発現させると細胞死の誘導はせず、かえって神経細胞死を抑制していた。Chat C末側に結合するp130CasやNEDD9をChatと共発現させると神経細胞死は抑制された。Chat C末側に存在するGEF様領域に注目し、Chatによる細胞死への低分子Gタンパクの効果を検討したところ、Rap1Aの関与が示された。ChatのGEF活性の検討など行う。 |
| P1-38
老化促進モデルマウス（SAMP8）の海馬における発達期からのNPY陽性細胞の減少
澤野 恵梨香，岩谷 可南子，田代 朋子
青山学院大学 理工学部 化学・生命科学科
The senescence-accelerated mouse prone 8（SAMP8）strain shows age-associated cognitive deficits with little physical impairment, and is considered as a model of neurodegenerative disorders. Recently, however, we found that young SAMP8 mice exhibit behavioral abnormalities such as hyperactivity and reduced anxiety together with a significant reduction of deiodinase 2（DIO2）in the hippocampus prior to the onset of cognitive impairment. Reduction of DIO2 which converts to thyroxine to active 3, 5, 5'-triidothyronine（T3）is likely to lead to local deficits in thyroid hormone（TH）signaling. To elucidate the mechanism linking DIO2 reduction and behavioral anomalies, we focused on the development of the GABAergic system which has been shown to be dependent on T3. At postnatal 2 and 3 weeks（W）, the expression of the GABA synthesizing enzymes, GAD65 tended to be down-regulated transiently in the hippocampus of SAMP8 compared with SAMR1 as a control. The neuronal K+/Cl- co-transporter, KCC2, involved in the excitatory to inhibitory switching of GABA action was also decreased at 2W. Immunohistochemical analysis of the total number and distribution of GABAergic neurons in the hippocampus showed no difference between the two strains. We further examined the two subtypes which localize mainly to the principal cell layer and the dendritic layer；parvalbumin（PV）-positive cells and neuropeptide Y（NPY）-positive cells. While PV-positive cells showed similar distributions in the two strains, the number of NPY-positive cells was significantly decreased in the hippocampus of SAMP8 starting at 2W throughout life. Reduction of NPY-positive cells in the DG may be one of the causes for impairment of adult neurogenesis as reported previously in adult SAMP8. | | | |
|
|
