TOPポスター発表
 
自閉症
P3-63
新規SERT制御因子としてのN-ethylmaleimide-sensitive factor~自閉症発症メカニズムへの関与~
岩田 圭子1,松崎 秀夫1,立花 太郎2,片山 泰一3,森 則夫4
福井大学・子どものこころの発達研究センター1,大阪市立大院・工・細胞工学2,連合小児発達研究科・分子生物遺伝学研究領域3,浜松医科大・精神医学4

Change in serotonin transporter(SERT)function has been implicated in autism. SERT function is influenced by the number of transporter molecules present at the cell surface, which is regulated by various cellular mechanisms including interactions with other proteins. Thus, we searched for novel SERT-binding proteins and investigated whether the expression of one such protein was affected in subjects with autism. We identified N-ethylmaleimide-sensitive factor(NSF)as a candidate SERT-binding protein by a pull-down system. NSF co-localized with SERT at the plasma membrane, and NSF knockdown resulted in decreased SERT expression at the cell membranes and its uptake function in HEK293-hSERT cells. NSF endogenously co-localized with SERT and interacted with SERT in mouse brain. We measured SERT(SLC6A4)and NSF mRNA expression levels in post-mortem brains and lymphocytes from autistic and control individuals. While SLC6A4 expression was not significantly changed, NSF expression tended to be reduced in post-mortem brains, however this potential trend is not statistically significant, and was significantly reduced and correlated with the severity of the clinical symptom in lymphocytes of autistic subjects. These data clearly show that NSF interacts with SERT under physiological conditions and is required for SERT membrane trafficking and uptake function. A possible role for NSF in the pathophysiology of autism, through modulation of SERT trafficking, is suggested.
P3-64
ヒストン脱メチル化酵素GASC1低発現変異マウスが示すヒト精神運動発達障害を含む精神障害様行動異常
鹿川 哲史1,山口 雄平1,須藤 元輝1,箕輪 あおい1,中潟 直己2,服部 聡子3,4,高雄 啓三4,稲澤 譲治5,宮川 剛3,4,田賀 哲也1
東京医歯大・難研・幹細胞制御1,熊本大・生命資源センター・資源開発2,生理研・代謝行動分子解析センター・行動様式3,藤田保健衛生大・総医研・システム医科学4,東京医歯大・難研・分子細胞遺伝5

脳神経系の発生過程では、神経幹細胞がエピゲノム制御下で遺伝情報を選択的に活用し、多彩な細胞へ分化する仕組みが明らかにされつつある。一方、脳高次機能におけるエピゲノム制御の意義については未解明の部分が多い。GASC1(別名KDM4C、JMJD2C)は、試験管内の実験でヒストンH3の9番目および36番目のリジンを標的とするヒストン脱メチル化酵素活性を示すことが報告されたが、その生理機能はわかっていない。本研究では、Gasc1遺伝子がβ-geo遺伝子の挿入により部分的に破壊されたGasc1遺伝子低発現変異マウスがヒト精神運動発達障害を含む精神障害様行動異常を示すことを報告する。Gasc1遺伝子は脳で発現が高く、主にニューロンに発現している(本学会にて須藤他が発表)。Gasc1遺伝子低発現変異マウスの脳には形態学的な異常は認められなかったが、養育障害やてんかん様症状など脳機能障害を示唆する行動の異常が散見された。そこで、GASC1の脳高次機能における役割を特定するために、Gasc1遺伝子低発現変異マウスの網羅的行動試験を実施した。その結果、本マウスは多動を特徴とするほか、常同行動や固執傾向、空間学習記憶、運動学習記憶、作業記憶、驚愕反応など様々な行動試験で異常を示すことがわかった。近年、ヒト自閉症スペクトラム障害患者を対象とした網羅的連鎖解析でGASC1遺伝子を含むヒト9p24.1領域に疾患関連遺伝子の存在を予見する報告があったことは興味深い。以上より、GASC1によるエピゲノム制御は正常な脳高次機能発現に必須であり、その機能不全はヒト神運動発達障害を含む精神障害様行動異常を引き起こすことが結論された。今後の研究において、Gasc1遺伝子低発現変異マウスはヒト精神障害の有用なモデル動物となり、その病態の詳細な解析は障害の発症機序や疾患関連遺伝子の解明に有用な情報を与えると期待される。