TOPシンポジウム
 
シンポジウム36
GABA作動性介在ニューロンの異常と統合失調症
S36-1
22q11欠損症候群モデルマウスにおけるComtによるGABAシステムの制御
谷垣 健二
滋賀成人病センター 研究所

22q11.2 microdeletion is one of the highest genetic risk factors for schizophrenia. It is not well understood which interactions of deleted genes in 22q11.2 regions are responsible for the pathogenesis of schizophrenia, but catechol-O-methytransferase(COMT)is amongst the candidates. Df1/+ mice, which are 22q11.2 deletion syndrome(22q11DS)model mice with a hemizygous deletion of 18 genes in the 22q11-related region. Df1/+ mice showed enhanced response to the dopamine D1 agonist, SKF38393, and the NMDA antagonist, MK801, which can be normalized by a GABAA receptor agonist, bretazenile or a GABAAα2/α3 receptor agonist, SL651498. Here, we demonstrated the curing effects of virus-mediated-reintroduction of Comt, to the prefrontal cortex in Df1/+ mice. In contrast, both Comt overexpression and Comt inhibition caused an abnormal responsiveness to Bretazenile, a GABAA receptor agonist in control mice. Comt overexpression increased MK801-induced interneuronal activation and GABA release in the prefrontal cortex. Our data suggest that Comt-mediated regulation of GABAergic system might be involved in the behavioral pathogenesis of Df1/+ mice.
S36-2
GABAニューロンの遊走障害と統合失調症
鳥塚 通弘
奈良県立医科大学精神医学講座

統合失調症の大脳皮質では、多くの死後脳研究から、GABA作動性介在ニューロンの異常が報告されている。GABA作動性介在ニューロンはマーカー分子の発現と投射様式を指標に多くのサブタイプに分けられるが、特にParvalbumin(PV)ニューロンやSomatostatin(SST)ニューロンによるGABA伝達はγ及びθ帯域における周期的皮質活動(オシレーション)を形成し、皮質情報処理に極めて重要な役割を持っている。このため、統合失調症患者で認められる様々な高次機能障害にGABA伝達の異常が寄与していると考えられている。しかし、統合失調症の成因仮説として現在のところ神経発達障害仮説が最も有力な仮説として挙げられているが、死後脳研究からは、認められたGABA作動性介在ニューロンの異常が介在ニューロンそれ自体の発達期の問題なのか、皮質神経回路の形成・機能不全の結果生じた変化なのかを判別することは困難であった。統合失調症のモデルマウス、特に高率に統合失調症を発症することで知られている22q11.2欠失症候群のモデルマウスを用いた研究から、発達期におけるGABA作動性介在ニューロンの大脳皮質への遊走に異常があることがわかった。大脳皮質に分布するGABA作動性介在ニューロンは胎生11日頃からGanglionic Eminenceで産生されるが、特にPVニューロンやSSTニューロンは主にMedial Ganglionic Eminence(MGE)で産生される。そして、tangential migrationにより皮質に遊走し、分布することになる。この遊走に関わるシグナルとして、Neuregulin/ErbBシグナル及びCxcr4/Cxcl12シグナルが同定されている。上記モデルマウスにおいては、Cxcr4/Cxcl12シグナル、特に受容体であるCxcr4の発現低下により遊走障害を来すことがわかった。以上の様にGABA作動性介在ニューロンの発達期における異常が統合失調症の成因となる可能性が示唆された。
S36-3
ニューロプシンによる統合失調症脆弱因子Neuregulin-1のプロセシングを介した抑制性ニューロンの制御機構
田村 英紀1,河田 美穂2,森川 勝太2,塩坂 貞夫2
先端生命科学研究センター(L-StaR)1,奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科神経機能科学研究室2

脳高次機能は、ニューロンが形成するネットワークの活動に基づくと考えられている。特に、抑制性ニューロンは、興奮性ニューロンの活動を制御し、ガンマ波などの認知機能に重要な同期発火の生成に重要な役割を果たしているが、その分子機構には不明な点が多い。我々は、シナプス間隙に局在する細胞外セリンプロテアーゼ・ニューロプシンが統合失調症脆弱因子Neuregulin-1(NRG-1)をプロセシングすることを見出し、この機構が、興奮性シナプスを介したGABA作動性抑制性ニューロンの活動制御に通じることを突き止めた。ニューロプシンが、NRG-1のヘパリン結合ドメインを切断除去することで、ヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合しているNRG-1が遊離し、パルブアルブミン陽性抑制性ニューロンに局在するErbB4受容体に結合することで、ErbB4の自己リン酸化を引き起こした。ニューロプシンノックアウトマウスでは、神経活動依存的なErbB4の自己リン酸化レベルが野生型に比べて減弱しており、それと平行して抑制性シナプス由来の電気活動も低下していた。ニューロプシンによって切断されたNRG-1断片ペプチドの投与は、この抑制性ニューロンの機能低下を回復させた。ニューロプシンは、興奮性ニューロンの活動依存的に活性化することから、ニューロプシン-NRG-1システムは、興奮性ニューロンが抑制性ニューロンの活動を制御するシグナル伝達機構であると考えられる。
ニューロプシンは、哺乳類特異的な遺伝子であり、また精神疾患で特に問題となる領域である海馬や扁桃体に特異的に局在している。ヒトニューロプシンの一塩基遺伝子多型(SNPs)解析によって、特定部分のSNPが言語性IQや注意・集中力といった認知機能の障害および双極障害のような精神障害と関係することを見出し、臨床的にもこのシグナルは極めて重要であると考えられる。
S36-4
統合失調症における前頭前野でのGAD67発現の低下:Zif268発現変化の寄与
紀本 創兵1,2,Holly Bazmi H.1,David A. Lewis1
ピッツバーグ大学 精神医学部門1,奈良県立医科大学 精神医学講座2

Objective:Cognitive deficits of schizophrenia may be due at least in part to lower expression of the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase(GAD67), a key enzyme for GABA synthesis, in the dorsolateral prefrontal cortex(DLPFC)in schizophrenia. However, little is known about the molecular regulation of lower cortical GAD67 levels in schizophrenia. The GAD67 promoter region contains a conserved Zif268 binding site, and Zif268 activation is accompanied by increased GAD67 expression. Thus, altered expression of the immediate early gene(IEG)Zif268 may contribute to lower levels of GAD67 mRNA in the DLPFC in schizophrenia. Method:We used PCR to quantify GAD67 and Zif268 mRNA levels in DLPFC from 62 matched pairs of schizophrenia and comparison subjects, and in situ hybridization to assess Zif268 expression at different levels of resolution. The effects of confounding factors were assessed in human subjects, and the effects of antipsychotic treatments were tested in antipsychotic-exposed monkeys. The specificity of the Zif268 findings was assessed by quantifying mRNA levels for other IEGs. All procedures and studies were approved by the University of Pittsburgh's Committee. Results:GAD67 and Zif268 mRNA levels were significantly lower and were positively correlated in the schizophrenia subjects. Both Zif268 mRNA-positive neuron density and Zif268 mRNA levels per neuron were significantly lower in the schizophrenia subjects. These findings were robust to the effects of the confounding variables examined and differed from other IEGs. Conclusions:Deficient Zif268 mRNA expression may contribute to lower cortical GAD67 levels in schizophrenia, suggesting a potential mechanistic basis for altered cortical GABA synthesis and impaired cognition in schizophrenia.
S36-5
神経生理学的研究からみた統合失調症のGABA機能障害
鬼塚 俊明,土本 利架子,小田 祐子,磯村 周一,神庭 重信
九州大学・医・精神病対医学

皮質の抑制回路は脳波律動に関与していると考えられている。特にβ帯域(14-29 Hz)やγ帯域(30-200 Hz)のneural oscillation発生に重要なのが、GABAを伝達物質とした抑制性の介在ニューロンである。parvalbumin(PV)を発現する介在ニューロン(PVニューロン)は、錐体細胞へ抑制性シナプスを形成し、錐体細胞の発火タイミングを制御していると考えられている。PVニューロンが多数の錐体ニューロンにGABA抑制性に作用することで、錐体細胞の活動は同期し、neural oscillationが生じる。Neural oscillationの一つにsteady state response(SSR)があるが、これは規則的な視覚や聴覚刺激呈示により得られる一定時間持続する安定した反応で、刺激頻度に同期して反応の周波数や位相は変化する。SSRは認知機能と直結するものではないが、ある頻度の刺激呈示に神経ネットワークがどの程度同調するかの指標となると考えられる。聴覚刺激で記録されるものはauditory SSR(ASSR)と呼ばれており、GABA機能を反映していると考えられている。特に40 Hzの頻度でクリック刺激を呈示した場合、統合失調症ではASSRが低下していることが繰り返し報告されている。本シンポジウムでは、脳磁図を使った40 Hzの頻度でのASSRおよび高頻度刺激に対するASSRの統合失調症での所見を紹介し、精神病前駆状態・双極性障害・うつ病でのneural oscillation研究結果についても言及する予定である。