日本神経化学会最優秀奨励賞受賞講演
 JSN Distinguished Young Investigator Award Lecture
新生血管による神経回路修復機構の解明
Neovessel formed through CNS inflammation promotes axonal rewiring.
村松里衣子
Rieko Muramatsu
大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学
Department of Molecular Neuroscience, Graduate School of Medicine, Osaka University
　外傷や炎症性疾患により脳・脊髄の神経組織は破壊される。病巣では、多くの神経細胞が脱落するが、たとえ神経細胞死を免れたとしても、軸索が離断され神経回路は損傷される。これにより神経機能が失われ、運動機能障害や感覚麻痺があらわれる。神経症状を回復させるには、神経回路の修復が必須であり、それは残存する神経細胞が標的となる神経細胞へと軸索を伸ばすことで開始する。しかし、成体の中枢神経系における軸索の伸長は、末梢神経や発生期の神経と比べ極めて難しい。その困難さは、外因性および内因性の要因により解釈されており、特に前者である中枢神経環境に備わる軸索伸長阻害分子の探索について研究が進んできた。これまでに、複数の軸索伸長阻害たんぱく質が発見され、それらはそれぞれの受容体に結合し、共通の分子へシグナル伝達を収束させることが明らかにされてきた。今日では、軸索伸長阻害シグナルを標的として、治療薬剤の開発も進められている。
　一方、近年の研究により、脳脊髄の様々なレベルで、傷ついた軸索が分枝を形成する様子が観察されてきた。この軸索枝は、新しく神経回路を形成することで、傷害により失われた神経機能を代償し、脳脊髄の神経機能を回復させるものと知られている。しかし、なぜ、この自発的とも呼べる神経回路の修復が生じるか、そのメカニズムは不明だった。修復した神経回路は、しばしば発生期と異なる走行経路をとる。申請者は、病態環境に神経回路の修復を積極的に促すシステムが備わると考え、傷ついた軸索周囲の非神経系の細胞に着目した。
　多くの脳脊髄疾患の病巣では、旺盛な血管新生が観察される。新生血管は、循環系の炎症性細胞の病巣への浸潤の足場として機能する働きがあるが、一方で、病巣の虚血状態を解消することで組織修復をもたらす作用も持つと考えられている。申請者は、病巣の新生血管が神経回路の修復を促すという仮説のもと、研究を行った。
　多発性硬化症に類似する脳脊髄炎を胸髄の局所に誘導するマウスを作製し、研究を行った。本マウスでは四肢の運動機能を司る皮質脊髄路が傷害される。まず、病巣周囲で起こる血管新生と神経枝の形成の時間経過を観察した。その結果、軸索枝の形成に先立ち、血管新生が生じていた。血管が軸索の伸長を高めると考え、脳血管内皮細胞と大脳皮質神経細胞を採取し、共培養実験を行った。脳血管内皮細胞と共培養した神経細胞では、軸索の伸長が促進された。また、そのメカニズムは、血管内皮細胞が産生するプロスタサイクリンが神経細胞上のIP受容体に作用し、cAMPの合成を高めるためであった。
そこで、血管内皮細胞にプロスタサイクリン合成酵素のsiRNAを導入したマウスにEAEを誘導し、軸索枝の形成を観察した。すると、通常では自然に生じる皮質脊髄路の側枝形成は、有意に抑制された。また、EAEで見られる運動機能の悪化は、皮質脊髄路の修復に伴い運動機能が自然回復するが、その改善作用も抑制された。一方で、プロスタサイクリンの作動剤を患部に処置すると、皮質脊髄路の修復および運動機能の改善が高まった。従って、中枢神経傷害後の新生血管には、神経回路の修復を高める働きがあることが示唆された。

Angiogenesis is a prominent feature of central nervous system (CNS) disease and has roles in both the continued promotion of inflammation and the subsequent repair processes. Here we report that prostacyclin (or prostaglandin I(2) (PGI(2))) derived from new vessels promotes axonal remodeling of injured neuronal networks after CNS inflammation. In a localized model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), new vessels formed around the inflammatory lesion, followed by sprouting of adjacent corticospinal tract (CST) fibers. These sprouting fibers formed a compensatory motor circuit, leading to recovery of motor function. Capillary endothelial cell-derived prostacyclin bound to its receptor, the type I prostaglandin receptor (IP receptor), on CST neurons, promoting sprouting of CST fibers and contributing to the repair process. Inhibition of prostacyclin receptor signaling impaired motor recovery, whereas the IP receptor agonist iloprost promoted axonal remodeling and motor recovery after the induction of EAE. These findings reveal an important function of angiogenesis in neuronal rewiring and suggest that prostacyclin is a promising molecule for enhancing functional recovery from CNS disease.
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