1B-公募2-1
中枢有髄神経の形成を負に制御する分子Rab35と、その創薬標的としての可能性
山内 淳司1,2，宮本 幸1
1国立成育医療研セ・薬剤治療・分子薬理，2東京医歯大院・医歯総合・成育医学
Oligodendrocyte precursor cells differentiate to produce myelin sheaths that insulate axons to ensure fast propagation of action potentials. Many aspects of differentiation are regulated by multiple extracellular signals. However, their intracellular signalings remain elusive. We show that Rab35 and its effector, ACAP2, a GTPase-activating protein that switches off Arf6 activity, negatively regulate oligodendrocyte morphological differentiation. Knockdown of Rab35 or ACAP2 with their respective small interfering RNAs promotes differentiation. As differentiation initiates, the activities of Rab35 and ACAP2 are down-regulated. The activity of Arf6, in contrast, is up-regulated. Arf6 knockdown inhibits differentiation, indicating that Rab35 and ACAP2 negatively regulate differentiation by down-regulating Arf6. Importantly, as differentiation proceeds, the activity of cytohesin-2, a guanine nucleotide exchange factor that switches on Arf6 activity, is up-regulated. Pharmacological inhibition of cytohesin-2 inhibits differentiation, suggesting that cytohesin-2 promotes differentiation by activating Arf6. Furthermore, using oligodendrocyte-neuronal cocultures, we find that knockdown of Rab35 or ACAP2 promotes myelination, whereas inhibition of cytohesin-2 or knockdown of Arf6 inhibits myelination. Thus Rab35/ACAP2 and cytohesin-2 antagonistically control oligodendrocyte differentiation and myelination through Arf6 regulation, presenting a unique small GTPase on/off switching mechanism（Doi/10.1091/mbc）. | | 1B-公募2-2
髄鞘化による前頭前野機能発達と精神疾患
牧之段 学1，井川 大輔1，山室 和彦1，山下 泰徳1，芳野 浩樹1，和中 明生2，岸本 年史1
1奈良県立医科大学医学部精神医学講座，2奈良県立医科大学医学部第二解剖学講座
髄鞘化により軸索伝導速度は加速する。髄鞘化不全により軸索伝導速度は低下する。脳は興奮性/抑制性神経伝達の良好な均衡により適正に機能するが、それらを結ぶ軸索の伝導速度が変化すれば、その均衡が崩れ、同部位のシステムが破綻すると想定される。一方、統合失調症、気分障害、自閉スペクトラム症といった様々な精神疾患患者脳における髄鞘化不全が報告されている。しかしながら、髄鞘化不全がどのような機序で精神症状を司る前頭前野等の機能障害を引き起こすのかは明らかになっていない。動物モデル研究により、前頭前野の髄鞘化不全が同部位の機能を低下させ、社会性等の同部位依存性の症状も変化させることが確認されている。本シンポジウムでは、前頭前野の髄鞘化不全によって生ずる興奮性/抑制性神経伝達の不均衡が、精神疾患の諸症状を発現もしくは修飾する可能性につき発表する。 |
1B-公募2-3
精神疾患関連分子によるオリゴデンドロサイト発達制御
宮田 信吾1，清水 尚子1，服部 剛志2，遠山 正彌1,3
1近畿大・東医・分子脳科学，2金沢大院・医・神経分子標的学，3大阪府立病院機構
統合失調症発症の分子機序は未だ明らかにされていない。我々は、統合失調症をはじめとする精神疾患多発家系から発見された脆弱性因子DISC1（Disrupted-In-Schizophrenia 1）とDISC1との結合因子の一つであるDBZ（DISC1-binding Zinc finger protein）に注目した。これまでの検討から、DISC1は神経細胞の発達（増殖、神経突起伸展、細胞移動、スパイン形成など）に関与していることが知られているものの、グリア細胞でのDISC1の発現検討やその機能についてはあまり研究がなされてこなかった。さらに近年、特にグリア細胞の異常と精神疾患の関連について多数報告されてきていることから、本研究においてDISC1とDBZのオリゴデンドロサイトにおける機能解析を行った。その結果、DISC1はオリゴデンドロサイト前駆細胞で強く発現しており、分化を負に制御している可能性を見出した。さらに、オリゴデンドロサイトでの発現を確認したDISC1との結合因子DBZに関して、DBZ KOマウスを作製して検討を進めたところ、成体ではオリゴデンドロサイトに異常は認められないものの、生後10日のオリゴデンドロサイトにおいて発達の遅延が観察されたことから、分化を正に制御する可能性を見出している。 | | 1B-公募2-4
髄鞘による軸索のオルガネラ動態制御とその破綻
大野 伸彦
生理学研究所 分子神経化学研究部門
髄鞘は脊椎動物の神経系において軸索を被覆する多重の細胞膜からなり、Na+の流入をランビエ絞輪部に集中させ、速い跳躍伝導を可能にする。また髄鞘は軸索の長期的な生存にも重要な役割を果たす。髄鞘は跳躍伝導の際に神経伝達に必要なエネルギーを低減させ、また軸索のエネルギー産生の基質を輸送すると考えられることから、髄鞘疾患における軸索変性には、軸索のエネルギー代謝の破綻が深く関わると考えられてきた。実際、軸索の主なエネルギー産生の場であるミトコンドリアの分布や動態は、髄鞘の形成と喪失によって大きく変化する。有髄軸索のミトコンドリアの多くはNa+/K+-ATPaseが豊冨な絞輪間部に静止して点在し、その間を比較的小さなミトコンドリアが両方向性に輸送される。神経伝達に伴ってCa2+依存性に静止したミトコンドリアがランビエ絞輪部で増加するが、こうしたランビエ絞輪部に特異的なミトコンドリアの振る舞いは、遺伝的な髄鞘形成の障害によってみられなくなる。一方、脱髄に伴って、軸索の静止ミトコンドリアは増加する。この静止ミトコンドリアの増加はミトコンドリアと微小管の結合に依存しており、その障害はミトコンドリアの減少とNa+依存性の軸索変性を惹起する。これらの軸索ミトコンドリアの多くは数時間以上の長期にわたって軸索の特定部位に安定して静止し、その機能は軸索の生存や刺激伝導に重要であると考えられるが、色変換可能な蛍光蛋白を用いることで、これらの静止ミトコンドリアが輸送ミトコンドリアとの分裂・融合を介して常にターンオーバーを繰り返していることがわかった。本発表ではミトコンドリアの局在とターンオーバーに関与するメカニズムが有髄軸索の生存と機能に及ぼす影響について議論する。 |
