3E-道場-1
ハロペリドールによるシグマ1受容体の阻害は心不全病態を悪化させる
篠田 康晴，田頭 秀章，福永 浩司
東北大院・薬・薬理
ドパミンD2受容体遮断薬ハロペリドールは、汎用される抗精神病薬の一つであるが、近年不整脈や心停止を誘導することが明らかとなっている。一方でこのような心毒性を引き起こす機構は現在不明である。ハロペリドールは、カテコラミン受容体をはじめとする様々な受容体に結合・阻害することで抗精神病薬としての作用を発揮する。一方、ハロペリドールは小胞体膜のシャペロン分子であるシグマ1受容体にも強く結合し、機能阻害することが報告されている。私達はこれまでに横行大動脈狭窄術（TAC）を施したマウス心筋細胞においてシグマ1受容体の発現レベルが著しく低下すること。このシグマ1受容体アゴニストがミトコンドリアにおけるCa2+動態・ATP産生の異常を改善し、心機能不全を軽減することを報告した。本研究では、シグマ1受容体アンタゴニストであるハロペリドールがTACマウスにおいて心筋のCa2+動態・ATP産生に与える影響を検討した。新生ラット初代培養心筋細胞にアンギオテンシンII（Ang II）及びハロペリドールを処置し、細胞の形態、Ca2+動態、ATP濃度を測定した。ハロペリドール単独処置は心筋細胞の肥大及びミトコンドリアCa2+輸送を低下させた。同時に、ハロペリドール処置はAng II誘導性の心筋細胞肥大を増悪するとともに、ATP産生を著しく低下させた。TAC処置マウスにおいても、ハロペリドールは心臓のATP産生を低下させ、心不全病態の進行を促進した。逆に、シグマ1受容体アゴニストSA4503は心肥大の増悪・心機能の低下が改善した。以上の結果から、ハロペリドールはシグマ1受容体の不活性化を介してミトコンドリアにおけるATP産生低下を引き起こすことで心毒性を発揮すると考えられる。 | | 3E-道場-2
Characteristics of 4',6-diamidino-2-phenylindole（DAPI）staining in tau deposits
李 成玉1，高橋 哲也1，Shrestha Tejashwi1，木下 英司2，松本 昌泰1
1広島大学大学院脳神経内科学，2広島大学大学院 医歯薬保健学研究科
Tauopathies are a class of neurodegenerative disorders characterized by the pathological aggregation of tau proteins and tau modification has been proposed as a crucial mechanism for accumulation of insoluble tau. We studied a series of tauopathies such as Alzheimer's disease（AD）, pantothenate kinase-associated neurodegeneration（PKAN）, progressive supranuclear palsy（PSP）and frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17（FTDP-17）. The results showed that 4',6-diamidino-2-phenylindole（DAPI）-positivity were detected in tau deposits in various degree. This prompted us to investigate and characterize DAPI-positivity in tau deposits using tau antibodies and Thioflavin-S, and explored whether the presence of isoform tau, nucleic acids, and phosphate groups affect DAPI-positivity. We found that DAPI-positivity in tau deposits regardless of the tau protein modification and tau isoform composition. Meanwhile, DAPI-positivity in tau deposits is not due to a concomitant nucleic acid deposits or the phosphate moiety of tau protein. Tau deposits morphologically exhibit NFT-like deposits in AD and PKAN cases and body-like deposits in PSP and FTDP-17 cases, suggesting that the DAPI-positivity might be associated with the structure of tau aggregation. Although, we failed to elucidate the precise mechanism of affinity of tau protein to DAPI, appropriate concentration of DAPI may be useful to demonstrate NFT-like tau deposits in neurodegenerative diseases. |
