3G-道場2-1
Naringenin restores axonal degeneration and memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease
楊 志友，久保山 友晴，東田 千尋
富山大学和漢医薬学総合研究所神経機能学
Our previous studies have shown that the Drynaria Rhizome（1, 10 μg/ml）water extract could reverse Aβ（25-35）-induced axonal atrophy in cultured mouse cortical neurons, and restore the Alzheimer's disease（AD）pathology and memory deficits in an AD model, 5XFAD mice. We also identified DR-derived three metabolites（naringenin and naringenin-7/4'-O-glucuronide）in the mice brain by LTQ-Orbitrap FT-MS/MS analysis after oral administration of DR water extract. In this study, we aimed to clarify effects of DR extract derived metabolites on Aβ-induced axonal atrophy in cultured neurons and memory deficits in the 5XFAD mice. The metabolites were tested for evaluation of axonal regrowth activity, and two of them（naringenin and naringenin-7-O-glucuronide）significantly increased axonal density in cortical neurons when administrated 4 days after Aβ（25-35）treatment. To explore the effects of metabolites in vivo, naringenin（5, 100 mg/kg）was oral administered for 19 days to 5XFAD mice（male, 8-12 months old）, and object recognition memory（1-h interval time）was significantly improved by high dose of naringenin（100 mg/kg）treatment. Immunohistochemistry of brain slices showed significantly reduced amyloid β plaques in the perirhinal cortex and hippocampus. Abnormally swollen degenerated axonal terminals were also significantly decreased in the naringenin treated group. DARTS analysis was performed to investigate the starting point in the signaling axis of naringenin. CRMP2 was identified as a candidate for direct binding protein of naringenin. Naringenin reduced CRMP2 phosphorylation at Thr514 in cortical neurons, which was enhanced by Aβ（25-35）treatment. Dephosphorylated CRMP2 is known to contribute to axonal growth. Those data suggest that naringenin may modulate CRMP2 state by own binding. | | 3G-道場2-2
健常成人1212人におけるGFAP多型と脳機能画像との相関の検討
高橋 雄太1,2，坂井 舞1，兪 志前1，富田 博秋1
1東北大学災害科学国際研究所災害精神医学分野，2東北大学医学系研究科精神神経学分野
Grial fibrillary acidic protein（GFAP）はアストロサイトの中間径フィラメントを構成する主要なタンパクの一つである。GFAPはアストロサイトの構造を保つだけではなく、アストロサイトと神経間の信号伝達にも関与していることがわかってきた。GFAPは以前よりアストロサイトのマーカーとして知られ、脳損傷や中枢神経変性の評価に用いられてきた。また、統合失調症、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの多様な精神疾患・神経変性疾患でGFAPの発現が変動していることが報告されている。さらに、GFAP遺伝子内の変異が、アレキサンダー病という重篤な遺伝性神経疾患を引き起こすことが知られており、この疾患はアストロサイト中にGFAP由来の混入物を認めることで特徴付けられる。最近、GFAPのプロモーター領域の一塩基多型であるrs2070935（A/C）において、Cアレルを有する群がGFAPの高発現や、アレキサンダー病の重篤な症状と正相関することが示された。この多型は精神疾患・神経変性疾患への脆弱性や、脳機能に影響を与える可能性がある。しかしながら、この機能多型と脳構造・機能との関連に関する報告はまだない。GFAPの遺伝子多型が脳構造・機能に与える影響を検討するために、我々は1301人の健常日本人成人において、一塩基多型と灰白質・白質の体積、安静時平均脳血流量、拡散テンソルイメージングに基づく白質統合性について検討を行った。結果、一塩基多型のCアレルは下前頭葉の白質・灰白質の容積低下、大脳半球の広汎な領域での血流低下、左頭頂・後頭葉の平均拡散能の上昇と正の相関を認めた。GFAP遺伝子多型によってもたらされるこれらの容積・血流・拡散能変化が、精神疾患・神経変性疾患への脆弱性の素因となっている可能性がある。 |
