一般口演

一般口演シヌクレイン

7月6日（木）　9:00-10:15　Room E 1O②-1 オートファジー関連タンパク質DEF8のレヴィ小体への関与 Involvement of autophagic protein DEF8 in Lewy bodies 田中　誠^1,2, 三木　康生¹, 尾崎　拓², 森　文秋¹, 柿田　明美³, 若林　孝一¹ 1. 弘前大学大学院医学研究科　脳神経病理, 2. 岩手大学大学院総合科学研究科　理工学専攻　細胞生化学研究室, 3. 新潟大学　脳研究所　病理学分野 Makoto Tanaka^1,2, Yasuo Miki¹, Taku Ozaki², Fumiaki Mori¹, Akiyoshi Kakita³, Koichi Wakabayashi¹ 1. Dept of Neuropathol, Hirosaki Univ Sch of Med, Hirosaki, Japan, 2. Dept of Biological Sci, Grad Sch of Sci and Eng, Univ of Iwate, Morioka Japan, 3. Dept of Pathol, Brain Res Inst, Univ of Niigata, Niigata, Japan 【目的】シヌクレイノパチー [パーキンソン病 (PD)、レヴィ小体型認知症 (DLB)、多系統萎縮症(MSA)]では、主要なタンパク質分解機構であるオートファジー・リソソーム系 (以下オートファジー)に障害が生じている。最近、オートファジーにおいて、オートファゴソームとリソソームの融合に関わるRubiconファミリータンパク質（Rubicon、Pacer、DEF8）が同定された。しかし、シヌクレイノパチーの病態における関与については分かっていない。【対象と方法】PD (N=5)、 DLB (N=5)、MSA (N=5)、正常対照 (N=6)の帯状回、側頭葉、中脳、橋から4μm厚のホルマリン固定パラフィン包埋切片を作成。Rubicon、Pacer、DEF8、リン酸化αシヌクレインに対する一次抗体を用いて免疫染色を行った。さらに、PD患者および正常対照の黒質と被殻 (各N=3)、DLB患者および正常対照の側頭葉皮質 (各N=7)の凍結組織を用いてウェスタンブロット解析を行なった。【結果】正常対照では神経細胞の胞体がごく淡くDEF8陽性を呈した。PD、DLBにおいて、脳幹型ならびに皮質型レヴィ小体はDEF8陽性だったが、Rubicon、Pacerは陰性。また、MSAにおけるグリア細胞質内封入体では、これらのタンパク質の蓄積はなかった。一方で、ウェスタンブロット解析では、正常対照に比して、PD、DLB群においてDEF8が有意に増加。さらに、DEF8はDLB患者脳において、リン酸化αシヌクレインと同様に不溶化していた。【結論】DEF8はレヴィ小体病の病態に関与している可能性が示唆された。		7月6日（木）　9:00-10:15　Room E 1O②-2 非開頭を含めた連続剖検例におけるLewy小体病理の検討（第二報） The second report: Immunohistochemical examination of the Lewy body pathology in consecutive autopsy cases. 池村　雅子^1,2, 牛久　哲男² 1. 東大・総合医学のためのCPC教育推進室（準備室）, 2. 東京大学大学院医学系研究科　人体病理学・病理診断学 Masako Ikemura^1,2, Tetsuo Ushiku² 1. Promotion office of CPC Education and General Integrative Medicine, University of Tokyo, 2. Department of Pathology, University of Tokyo 【はじめに】 Lewy小体病は末梢神経も侵す全身疾患であるが、臨床的にLewy小体病の疑われていない非開頭剖検例では神経変性疾患を念頭においた病理検索は行われないため、末梢神経優位のLewy小体病は通常検索では認識されることがない。中枢神経系のみに注目したLewy小体病の検索では抽出できないLewy小体病の一群(body-first Parkinson’s disease)を見いだすことを目的に非開頭例も含めた連続開頭剖検例でLewy小体病理の検索を行った。【方法】 2011年以降に東京大学医学部附属病院で行われた20歳以上の剖検例を用い、非開頭例では心臓・脊髄、開頭例では心臓・脊髄・延髄の切片に、非リン酸化αシヌクレイン抗体を用いて、異常αシヌクレイン沈着の有無について検討を行った。【結果】 260例検索時点で、開頭例における異常αシヌクレインの沈着率は、28.8％（32/111）であった。非開頭例においても16.8%(25/149)の症例において心臓に異常αシヌクレインの沈着がみられ、HE染色でも認識可能なレヴィ小体を含む強い陽性像を示すものもあった。脊髄における陽性像の分布は症例により偏りがみられた。【考察】非開頭剖検例にも比較的多くのLewy小体病が埋もれており、中には、生前に不整脈を伴っていた症例もみられた。末梢神経優位型のLewy小体病の頻度や、臨床症状とレヴィ小体病理との関係について、さらに症例数を増やし、検討を続けていく。

7月6日（木）　9:00-10:15　Room E 1O②-3 嗅球低形成を伴うパーキンソン病の1例－body-first進展のモデルケースか？ A case of Parkinson's disease with olfactory hypoplasia: a candidate for body-first propagation of alpha-synuclein 松原　知康^1,2, 村山　繁雄^2,3, 塚本　忠⁴, 佐野　輝典¹, 水谷　真志¹, 種井　善一^1,2, 高橋　祐二⁴, 高尾　昌樹¹, 齊藤　祐子^1,2 1. 国立精神・神経医療研究センター病院　臨床検査部, 2. 東京都健康長寿医療センター神経病理, 3. 大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター, 4. 国立精神・神経医療研究センター病院脳神経内科 Tomoyasu Matsubara^1,2, Shigeo Murayama^2,3, Tadashi Tsukamoto⁴, Sano Terunori¹, Masashi Mizutani¹, Zen-ichi Tanei^1,2, Yuji Takahashi⁴, Masaki Takao¹, Yuko Saito^1,2 1. Department of Laboratory Medicine, National Center Hospital, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan, 2. Department of Neuropathology, Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology, Tokyo, Japan, 3. United Graduate School of Child Development & Department of Neurology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka, Japan., 4. Department of Neurology, National Center Hospital, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan 【緒言】Lewy小体αシヌクレイン病理の進展において嗅球-扁桃体経路と末梢自律神経系-脳幹経路の2つの経路が想定されており、近年では“brain-first”/“body-first”仮説も提唱されている。個別の症例を通じてこれらの経路を検証する必要性が増している。【症例】死亡時82歳女性。両親に血族婚なし・家系内同症者なし。小児期より無嗅覚症。56歳時に左手の静止時振戦で発症した。61歳時に振戦は右手にも広がり、64歳時に左上肢の腕振りの減少を認めた。[123I]-metaiodobenzylguanidine心筋シンチグラフィの取込低下、6-[18F] fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine PETで被殻の取込低下を認め、パーキンソン病と診断した。65歳時には動作緩慢、四肢筋強剛、姿勢反射障害も目立つようになった。徐々にADL低下し、82歳時に敗血症で死亡した（全経過約26年）。【神経病理】死後23時間で剖検。脳重は1402 g。肉眼的に、嗅球は左側で無形成、右側で嗅溝内にわずかな遺残を認めた。青斑核、黒質の脱色素を認めた。組織学的に、末梢自律神経系（食道、皮膚、副腎、心臓周囲脂肪織内交感神経、交感神経節）および脳幹（迷走神経背側核、青斑核、黒質）、Meynert基底核に豊富なLewy小体およびリン酸化αシヌクレイン免疫染色陽性封入体を認めた。一方で、辺縁系（扁桃体、梨状葉、経嗅内野、帯状回）および大脳新皮質ではごく軽度にとどまった。他の老年性変化はごく軽微にとどまった。【考察・結語】本症例は嗅球の低形成により嗅球-扁桃体経路の関与が最小限であり、末梢自律神経系-脳幹経路に由来するLewy小体αシヌクレイン病理進展、すなわちbody-first Lewy body diseaseのモデルケースとなる可能性がある。		7月6日（木）　9:00-10:15　Room E 1O②-4 血液アミロイドマーカーによるアルツハイマー病理合併レビー小体病の検出 Plasma amyloid-beta biomarkers distinguish co-morbid Alzheimer's disease pathology in patients with Lewy body disease 篠原　もえ子¹, 村上　秀友², 坂下　泰浩¹, 森　友紀子², 小松　潤史^1,3, 村松　大輝¹, 疋島　貞雄¹, 小野　賢二郎¹ 1. 金沢大学　脳神経内科, 2. 昭和大学　脳神経内科, 3. 金沢大学　認知症先制医学 Moeko Shinohara¹, Hidetomo Murakami², Yasuhiro Sakashita¹, Yukiko Mori², Junji Komatsu^1,3, Daiki Muramatsu¹, Sadao Hikishima¹, Kenjiro Ono¹ 1. Dept. of Neurology, Kanazawa Universitiy, Kanazawa, Japan 【目的】血液アミロイドマーカーがアルツハイマー病理合併レビー小体病（Aβ+LBD）の検出に有用であるかを検証する。【対象と方法】脳脊髄液マーカーまたはアミロイドPETにてアミロイド陰性・陽性を確認したレビー小体病：アルツハイマー病理非合併レビー小体病（Aβ-LBD）15例、Aβ+LBD 10例、及びアルツハイマー病（AD）12例について、血漿中のアミロイド前駆体タンパク質（APP_669-711）、アミロイドβ蛋白（Aβ）_1-40、及びAβ_1-42濃度を測定した。【結果】血漿Aβ_1-40/Aβ_1-42比はAβ+LBD群でAβ-LBD群に比して有意に高値だった（p = 0.029）。Aβ+LBD群とAβ-LBD群との判別能はROC解析の結果、曲線下面積0.727であった。【考察】レビー小体病患者において、アルツハイマー病理合併例は陰性例に比べて症状の進行が早く重症化しやすいことが知られており、死亡率も高いことから、血液で簡便にAβ+LBD群を検出できることは、治療戦略を考える上で肝要である。また、アミロイド病理をターゲットとした疾患修飾療法が開発された場合にもAβ+LBD群を早期診断する重要性は高まる。【結論】血漿Aβ_1-40/Aβ_1-42比はレビー小体病においてアルツハイマー病理合併の検出に有用である可能性が示された。

7月6日（木）　9:00-10:15　Room E 1O②-5 ミクログリアが関わる不溶性αシヌクレインの伝播機構 Mechanism of propagation of insoluble α-synuclein involving microglia 桑原　知樹, 阿部　哲郎, 末長　祥一, 櫻井　まりあ, 岩坪　威東京大学大学院医学系研究科　神経病理学 Tomoki Kuwahara, Tetsuro Abe, Shoichi Suenaga, Maria Sakurai, Takeshi Iwatsubo Dept. of Neuropathology, Univ. of Tokyo, Tokyo, Japan Deposition of insoluble α-synuclein in Parkinson’s disease (PD) and related disorders is believed to propagate in disease brains. This propagation has been shown in model animals to occur along neural networks, although the involvement of other cell types, e.g., microglia, has not been excluded. Also, while soluble α-synuclein is known to be released from neurons upon stimulation, how insoluble protein is released is not well understood. Here we show that lysosomal stress elicits the extracellular release of insoluble α-synuclein from microglia loaded with α-synuclein fibrils. This release was not caused in other cell types including neurons, and the mechanism involved the exosomal release pathway. Importantly, the release of insoluble α-synuclein from microglia was mostly dependent on LRRK2, the major causative gene product of autosomal-dominant PD. The uptake of α-synuclein fibrils into microglia caused the increased lysosomal localization of LRRK2 and the activation of LRRK2 to phosphorylate its substrate Rab10. In vivo, fluorescence-labeled α-synuclein fibrils injected into mouse striatum were rapidly taken up by microglia in the course of transfer to the midbrain substantia nigra. These findings suggest the importance of microglia in the propagation of insoluble α-synuclein and further postulate a specific mechanism involving LRRK2, exosomes and lysosomal stress.