一般口演
TDP43（2） |
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| 7月7日（金） 17:00-18:00 Room C
2O⑤-1
ALS脊髄におけるHuman Myxovirus Resistance Protein 1 の発現上昇はインターフェロンの関与を示唆する
Elevated Expression of Human Myxovirus Resistance Protein 1 in the Spinal Cord of ALS Suggests Involvement of Interferon
本田 裕之1,2,3, 貞島 祥子1, 吉村 基1, 小山 祥子1, 八木田 薫1, 濱崎 英臣1, 野口 英子1, 荒畑 創2, 笹ケ迫 直一2
1. 九州大学 神経病理, 2. 国立病院機構 大牟田病院 脳神経内科, 3. 国立病院機構 大牟田病院 神経病理センター
Hiroyuki Honda1,2,3, Shoko Sadashima1, Motoi Yoshimura1, Sachiko Koyama1, Kaoru Yagita1, Hideomi Hamasaki1, Hideko Noguhci1, Hajime Arahata2, Naokazu Sasagasako2
1. Dept. of Neuropathology., Univ. of Kyushu, Fukuoka, Japan, 2. Dept. of Neurology., National Hospital Organization, Omuta National Hospital, Fukuoka, Japan, 3. Neuropathology Center, National Hospital Organization, Omuta National Hospital, Fukuoka, Japan
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、致死的な神経変性疾患であり、孤発性ALS（sALS）の病因はまだ明らかにされていない。近年、ALSに関して、ウイルス感染やインターフェロン（IFN）の関与が示唆されている。Human Myxovirus Resistance Protein1（MxA）は、IFN誘導ダイナミン様GTPaseであり、強力な抗ウイルス因子として作用する。本研究では、ALS脊髄におけるMxAの発現を、免疫組織化学とウェスタンブロッティングを用いて検討した。sALS 33例と非ALS 10例を検討した。ほとんどのsALS症例では、残存する脊髄前角ニューロンにMxAの細胞質および細胞膜下凝集体が観察された。まれではあるが、MxA細胞質凝縮体はtransactive response DNA-binding protein 43 kDa（TDP-43）陽性の封入体と部分的に共局在を示した。中等度から重度のMxA凝縮体を有するALS症例では、ウェスタンブロット解析により、正常なMxAを示す76kDaのバンドが消失し、40-50kDaのスメアシグナルが優勢であった。MxAはIFNによって誘導される抗ウイルス活性を持つため、この結果は、ALS脊髄前角ニューロンの病態にIFNが強く関与していることを示唆した。また、ALS患者におけるウイルス感染とIFNの活性化をモニタリングすることが重要であることが示された。 | | 7月7日（金） 17:00-18:00 Room C
2O⑤-2
筋萎縮性側索硬化症における情動障害とTDP43病理の分布に関する検討
Mood disorders and the distribution of TDP43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis
鈴木 有紀1, 足立 正1,2, 佐桑 真悠子1, 花島 律子1
1. 鳥取大学医学部 脳神経医科学講座 脳神経内科学分野, 2. 鳥取大学 医学部脳神経医科学講座 神経病理学分野
Yuki Suzuki1, Tadashi Adachi1,2, Mayuko Sakuwa1, Ritsuko Hanajima1
1. Department of Neurology, Tottori University School of Medicine, 2. Department of Neuropathology, Tottori University School of Medicine
【目的】筋萎縮性側索硬化症(ALS)における情動障害とTDP43病理の分布との関連について明らかにする。
【対象と方法】当施設で2016-2022年に病理学的にALSと診断した10例（死亡時平均年齢73.1歳）を対象とした。各症例の迂回回、扁桃核、移行嗅内野、CA1、歯状回、海馬支脚の6カ所についてリン酸化TDP-43染色(pTDP-43)で半定量評価を行った。また、その他の老年性変化について評価を行った。カルテ記載をもとに情動障害の有無とTDP病理の程度について比較検討した。
【結果】情動障害あり群は5例、情動障害なし群は5例だった。情動障害は、うつ病もしくはうつ状態が3例、going my way behaviorが1例、脱抑制が1例だった。死亡時年齢、罹病期間、MMSE、Thal amyloid phase、Braak NFT stage、AGD Saito stage、Lewy-related pathologyについて両群間に有意差を認めなかった。情動障害あり群はなし群と比較し、海馬支脚と移行嗅内野でpTDP-43陽性所見が有意に高値だった。その他の部分では有意差を認めなかった。全領域のpTDP-43陽性所見の半定量評価を合計すると、情動障害あり群でpTDP-43陽性所見の合計は有意に高かった。
【考察】本研究ではALSにおける情動障害は海馬支脚や移行嗅内野のTDP43病理の程度と関連している可能性が示唆された。環境要因のみならず，TDP43病理により情動障害を来しやすいALSの一群が存在する． | | 7月7日（金） 17:00-18:00 Room C
2O⑤-3
ALSのBunina小体には転写活性化に関する蛋白など４種類が発現していた: LMD-MSによる構成蛋白質の網羅的探索
Bunina bodies contain four proteins, including transcription-related proteins: Comprehensive protein search by LMD-MS
尾野 晏理1, 山田 哲夫1,2,3, 木下 真由美1,2, 笠原 一郎3, 伊藤 栄作3, 明石 巧2, 大橋 健一2
1. 文京学院大学 病理, 2. 東京医科歯科大学(TMDU) 病理, 3. 青梅市立総合病院 病理診断科
Anri Ono1, Tetsuo Yamada1,2,3, Mayumi Kinoshita1,2, Ichiro Kasahara3, Eisaku Ito3, Takumi Akashi2, Kenichi Ohashi2
1. Pathology, Bunkyo Gakuin University, Tokyo, Japan, 2. Pathology, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan, 3. Pathology, Ome Municipal General Hospital, Tokyo, Japan
【背景】Bunina小体（BB) は筋萎縮性側索硬化症（ALS）に特異的に出現する 5 μm 弱の小体である。粗面小胞体やGolgi装置との関連が推測されているが正体は不明であり、その構成蛋白として、cystatin C（CysC）の報告以来、20数年間に3つが報告されてきたのみだった。そこで本研究室ではマイクロダイセクション（LMD）でBBを多数採集し質量分析（MS）にかけ、BB構成蛋白候補約40種を網羅的に探索し、うち6種について免疫組織化学と二重免疫蛍光標識を行った結果を本学術集会で報告した（第57回, 弘前. 第63回, 京都）。 【目的】残りの候補蛋白を検討し、新たなBB構成蛋白を報告する。 【対象と方法】1) 候補蛋白につき、MSで検出されたペプチドを免疫原としたウサギ抗体を学術データベースHuman Protein Atlas で検索し選んだ。2) それぞれの抗体について賦活法、希釈濃度、検出系の至適条件を検討しALS剖検例のBBを含むFFPE切片を免疫染色し、BBの染色性を観察した。3) BB様の免疫染色像とマウス抗CysCとの重なりを、二重免疫蛍光標識法で観察した。 【結果】１) 免疫染色で EP300, PRSS35, CENPJ はBB様の陽性像を呈した。CHD5はBB様の陽性像を呈さなかったが、核の染色性にばらつきを示した。２) いずれも二重免疫蛍光標識でBBとの重なりを示した。 【考察】LMD-MSによる網羅的探索からBBの構成蛋白として新たに EP300, PRSS35, CENPJ, CHD5 を検出した。なかでも転写コアクチベータとして機能するCENPJとEP300は相互作用しており神経細胞の不活性化に関与していると考えられる。 | | 7月7日（金） 17:00-18:00 Room C
2O⑤-4
Essential roles of RNA recognition in liquid-liquid phase separation of ALS-linked proteins, TDP-43 and FUS
石黒 亮
法政大学 マイクロ・ナノテクノロジー研究センター
Akira Ishiguro
Hosei Univ. Nano-tech, Tokyo, Japan
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the selective death of motor neurons in the motor cortex, brainstem, and spinal cord. Currently, more than 50 causative or potentially related genes have been identified, of which the majority encode RNAs and RNA-binding proteins (RBPs). Therefore, identifying and analyzing the state of RNA molecules common to all is essential. Indeed, without exception, all these RNAs and RBPs are associated with G-quadruplexes (G4) and are components of ribonucleoprotein (RNP) granules assembled through liquid-liquid phase separation (LLPS). This is surprising because the number of RBPs that specifically recognize G4 is minimal. Since these gene mutations are thought to be involved in the onset of ALS prominent, the research on the structure and function of these RNAs and proteins is essential for understanding ALS pathogenesis.
TDP-43 (TAR DNA- binding protein) and FUS (fused in sarcoma), bind to G-quadruplex-containing mRNAs and transport them to distal neurites for local translation. However, FUS and TDP-43 each have different molecular mechanisms leading to different regulation. Unraveling their common and distinct molecular functions could advance our understanding of this devastating disease. | |
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