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一般口演（若手道場） 若手道場　社会脳の発達と疾患 Wakate Dojo: Social Brain Development and Disorders 座長：津田 誠（九州大学薬学部）・杉山（矢崎） 陽子（沖縄科学技術大学院大学） 2022年6月30日　17:10～17:25　沖縄コンベンションセンター 会議場B3・4　第6会場 1WD06e2-01 AMPA受容体に着目した自閉症スペクトラム症発症メカニズムの解明 Elucidation of the mechanism of Autism spectrum disorder focusing on AMPA receptors *勝野 友貴(1)、太田 航(1)、山ノ上 友美(1)、實木 亨(2)、宮﨑 智之(1)、中島 和希(1)、波多野 真依(1)、佐野 亜加根(1)、永露 毅(1)、中野 晃太郎(1)、柚崎 通介(3)、鈴木 邦道(3)、掛川 渉(3)、松田 恵子(3)、高橋 琢哉(1) 1. 横浜市立大学、2. 三重大学、3. 慶応義塾大学 *Yuki Katsuno(1), Wataru Ota(1), Tomomi Yamanoue(1), Susumu Jitsuki(2), Tomoyuki Miyazaki(1), Waki Nakajima(1), Mai Hatano(1), Akane Sano(1), Tsuyoshi Eiro(1), Kotaro Nakano(1), Michisuke Yuzaki(3), Kunimichi Suzuki(3), Wataru Kakegawa(3), Keiko Matsuda(3), Takuya Takahashi(1) 1. Yokohama City University, 2. Mie University, 3. Keio University Keyword: Autism spectrum disorder, AMPA receptors ⾃閉症は社会的⾏動や対⼈コミュニケーションの障害、繰り返し⾏動、興味の限局等を主症状とする神経発達障害である。⾃閉症の原因はほとんどわかっていなかったが、近年のゲノム解析により多くの関連遺伝⼦が⾃閉症患者において同定され、⾃閉症の病態においてシナプス伝達の異常が関係しているのではないかと⽰唆されてきた。しかしながら、これまでの遺伝学的解析では脳内のどの領域においてシナプス伝達の異常が起こっているのか明らかではない。そのため、我々はシナプス伝達において中核的役割を担う分⼦である AMPA 受容体を⽣きた状態で可視化するため、⾮侵襲的に脳内の AMPA 受容体の観察を可能にした PET プローブ[11C] K-2(Miyazaki et al., 2020)を開発し、⾃閉症患者の脳内の AMPA 受容体の分布を観察した。健常者と⽐較して自閉症患者では前頭眼窩⽪質における AMPA 受容体の集積の増加を観察することができたが、このような AMPA 受容体の集積は⾃閉症症状との因果関係は不明である。 　本研究では、前頭眼窩⽪質の AMPA 受容体の増加が社会性⾏動においてどのような役割を担うのかを明らかにするため、実験動物において⼈為的に前頭眼窩⽪質の AMPA 受容体を増加させて社会性⾏動および行動の柔軟性を解析することを試みた。神経細胞表⾯に AMPA 受容体を増加させるため、人工シナプス形成タンパクであるCPTX（Cbln1-neuronal-pentraxinn; (Suzuki et al., 2020)）をマウスの前頭眼窩皮質に注⼊し、その社会性および行動の柔軟性に関する行動実験を実施した。社会性の評価試験である social preference test と社会認識能⼒の評価試験であるsocial recognition testのいずれにおいてもCPTX注入群のマウスは正常な社会性行動を示さなかった。また、行動の柔軟性を評価するBarnes maze testの逆転学習においても正常な行動を示さなかった。このことから前頭眼窩⽪質の AMPA 受容体の増加が社会性⾏動および柔軟性の異常を引き起こすことが⽰唆された。 　これらのことから⾃閉症患者における AMPA 受容体の増加が⾃閉症症状を反映していることが⽰され、このような画像診断を⽤いることで患者ごとに効果的な治療⽅法を選定していく上で有⽤であることが⽰唆された。 2022年6月30日　17:25～17:40　沖縄コンベンションセンター 会議場B3・4　第6会場 1WD06e2-02 小児用MEGによる診断閾下自閉スペクトラム症の脳内ネットワークの変化 Changes in Brain Networks in Sub-threshold Autism Spectrum Disorders: A MEG study *塩田 友果(1,2)、廣澤 徹(1,2)、菊知 充(1,2,3) 1. 大阪大学大学院連合小児発達学研究科、2. 金沢大学子どものこころの発達研究センター、3. 金沢大学医薬保健研究域精神行動科学 *Yuka Shiota(1,2), Tetsu Hirosawa(1,2), Mitsuru Kikuchi(1,2,3) 1. United Graduate School of Child Development, Osaka University Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Kanazawa, Japan, 2. Research Center for Child Mental Development, Kanazawa University, 3. Department of Psychiatry and Neurobiology, Graduate School of Medical Science, Kanazawa University, Kanazawa, Japan Keyword: Autism Spectrum Disorder, Sub-threshold ASD, Graph theory, MEG 診断閾下自閉スペクトラム症（診断閾下ASD）は，顕著な自閉的特性を示さないため，ASDと診断されない。診断閾下ASDの子どもの自閉的特性が思春期や青年期になってはじめて顕在化し，いじめ，不適応行動，不登校などの問題が生じることも多い。このため，発達早期に診断閾下ASDを検出できる客観的指標が必要であるが，特異的なバイオマーカーは報告されていない。そこでASDのように脳の幅広い部位に変化が起こる疾患の全体像を捉えるアプローチとして，脳内の機能的ネットワークの変化に基づいて診断閾下ASDを検出できるか否かを検証した。 対象は，日本人のASD児54名（男児36名，女児18名，月齢38～92か月），定型発達（TD）児31名（男児26名，女児5名，月齢53～89か月）であり，各対象者と保護者からインフォームド・コンセントを得た。本研究は，金沢大学医学倫理審査委員会の承認を得た。ASDの診断は，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ (American Psychiatric Association, 2000) に従い，Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS; Lord et al., 2000) およびAutism Diagnostic Observation Schedule 2 (ADOS-2; Lord et al., 2012) または The Diagnostic Interview for Social and Communication Disorders (DISCO; Wing et al., 2002)を用いて行われた。参加者の知能と社会的相互反応を評価するために，認知機能検査 (K-ABC心理・教育アセスメントバッテリー；Kaufman et al., 1983)日本語版と対人応答性尺度（Social Responsiveness Scale（SRS; Constantino & Gruber, 2005)日本語版を用いた。小児用MEGを用いて安静時脳機能を計測した。ASDと診断されているか否かにかかわらずSRSのT得点によって，ASD-Probable群，ASD-Possible群，ASD-Unlikely群の3群に分け，各脳部位間の神経活動の同期の程度を示す指数を比較するためにグラフ理論を用いた。Welchのt検定を3ペアで行い，p値が多重比較補正後の有意水準0.017未満であるときに統計的に有意であるとみなした。 グラフ理論の指標に基づきδ帯域のスモールワールド性をASD-Unlikely群とASD-Probable群の間で比較したところ，ASD-Probable群が有意に低く［t (33) = 2.94, p =0.0001］，ASD-Possible群とASD-Probable群の比較でもASD-Probable群が有意に低かった［t (33) = 4.60, p =0.0059］。δ帯域の神経活動の機能的ネットワークのスモールワールド性はTD児よりASD児で低く（Takahashi et al., 2017），これは自閉的特性との負相関が報告されている（Barttfeld et al., 2013）。これらの結果は，SRS得点だけでなく，脳内ネットワークの特性もTD・診断閾下ASD・ASDで異なり，SRSとグラフ理論の指標を組み合わせることが診断閾下ASDの早期検出に有用である可能性を示唆している。 2022年6月30日　17:40～17:55　沖縄コンベンションセンター 会議場B3・4　第6会場 1WD06e2-03 Loss-of-function variants in the schizophrenia risk gene SETD1A alter neuronal network activity in human neurons through cAMP/PKA pathway *Shan. Wang(1), Jon-Ruben Van Rhijn(1), Ibrahim Akkouh(2), Naoki Kogo(1), Nadine Mass(1), Anna Bleeck(1), Srdjan Djurovic(2), Hans van Bokhoven(1), Tjitske Kleefstra(1), Nael Nadif Kasri(1), Dirk Schubert(1) 1. Radboud University, 2. Oslo University Keyword: SETD1A, Schizophrenia, neuronal network activity, iPSC Heterozygous loss-of-function (LoF) mutations in SETD1A, which encodes a subunit of histone H3 lysine 4 methyltransferase, were shown to cause a novel neurodevelopmental syndrome and increase the risk for schizophrenia. We generated excitatory/inhibitory neuronal networks from human induced pluripotent stem cells with a SETD1A heterozygous LoF mutation (SETD1A+/-) using CRISPR/Cas9. Our data show that SETD1A haploinsufficiency resulted in morphologically increased dendritic complexity and functionally increased bursting activity. This network phenotype was primarily driven by SETD1A haploinsufficiency in glutamatergic neurons. In accordance with the functional changes, transcriptomic profiling revealed perturbations in gene sets associated with glutamatergic synaptic function. At the molecular level, we identified specific changes in the cAMP/PKA pathway pointing toward a hyperactive cAMP pathway in SETD1A+/- neurons. Finally, by pharmacologically targeting the cAMP pathway we were able to rescue the network deficits in SETD1A+/- cultures. Our results demonstrate a link between SETD1A and the cAMP-dependent pathway in human neurons. 2022年6月30日　17:55～18:10　沖縄コンベンションセンター 会議場B3・4　第6会場 1WD06e2-04 マイクログリア由来BDNFの過剰発現は発達期の社会脳形成を妨げる Overexpression of microglia-derived BDNF impairs the formation of social brain networks during development *小森 崇史(1)、岡村 和哉(1)、池原 実伸(1)、井川 大輔(1)、山室 和彦(1)、山内 崇平(1)、鳥塚 通弘(1)、高田 涼平(1)、森 祐貴(1)、萱島 善徳(1)、石田 理緒(1)、遠藤 のぞみ(2)、齋藤 康彦(3)、西 真弓(2)、牧之段 学(1) 1. 奈良県立医科大学　精神医学講座、2. 奈良県立医科大学　第一解剖学講座、3. 奈良県立医科大学　第一生理学講座 *Takashi Komori(1), Kazuya Okamura(1), Minobu Ikehara(1), Daisuke Ikawa(1), Kazuhiko Yamamuro(1), Takahira Yamauchi(1), Michihiro Toritsuka(1), Ryohei Takada(1), Yuki Mori(1), Yoshinori Kayashima(1), Rio Ishida(1), Nozomi Endo(2), Yasuhiko Saito(3), Mayumi Nishi(2), Manabu Makinodan(1) 1. Department of Psychiatry, Nara Medical University, 2. Department of Anatomy and Cell Biology, Nara Medical University, 3. Department of Neurophysiology, Nara Medical University Keyword: Social Isolation, Microglia, BDNF, Social Behavior 幼若期の社会的刺激は、発達期における社会脳形成において必要不可欠であり、幼若期隔離マウスは後に社会性の障害を呈す。我々は、通常飼育された成体マウスと比較して、生後21日目から35日目までに社会的隔離を経験した成体マウスでは、社会性の障害とともに、マイクログリア（MG）における脳由来神経栄養因子（BDNF）発現が亢進することを明らかにした。この結果を受け、MGにおけるBDNFの過剰発現が発達期における社会脳形成に与える影響を検証すべく、Tet-Off systemによりMG由来のBDNF発現量を調整可能な遺伝子組換えマウス（MG-BDNFマウス）を用いて検討した。まずMG-BDNFマウスでは、DOX非投与下でMG由来BDNFが過剰発現しており、DOX投与によりMG由来BDNF発現量が正常化することを確認した。出生後からDOXを投与せずMG由来BDNF発現量が継続的に高値である成体MG-BDNFマウスでは、同週齢の野生型マウスと比較して、3-chamber社会性テストおよび複数個体の同時解析が可能な新規行動観察システムにおいて社会性の障害を認めた。また、whole cell patch-cramp法を用いて、内側前頭前野（mPFC）第Ⅴ/Ⅵ層錐体細胞への興奮性神経伝達（E）と抑制性神経伝達（I）を記録したところ、E/Iバランスの異常（E<I）が認められた。一方、MG-BDNFマウスに生後21日目からDOXを継続して経口投与してMG由来BDNF発現量を正常化させておくと、成体での社会性障害は認めず、さらにE/Iバランス異常も改善していた。しかし、MG-BDNFマウスに生後46日目からDOXを投与し、それ以後のMG由来BDNFを正常化しても、成体における社会性やE/Iバランスの異常は改善されなかった。以上のことから、発達期におけるMG由来BDNFの過剰発現が、mPFCにおけるE/Iバランスの異常を生じさせ、社会性障害を引き起こす可能性が示唆された。また、現在MG由来BDNF過剰発現によって発現変化がもたらされる遺伝子群につきRNA seqを用いた解析を行っており、結果を当日報告する。さらに、我々はヒトのMGの代替として血中Macrophage（Mφ）を用い、血中MφのBDNF発現量と社会性との相関を検証したが、ヒト血中M2 MφにおけるBDNF発現と社会性および幼少期の虐待体験との間には正の相関が認められ、マウス実験と同様の結果が得られた。