TOP ＞ 特別プログラム
 
2013年各賞受賞者
Jsbp2013-1
強迫性障害の脳MRI画像における白質内神経繊維解析研究
岡田 佳代1，中尾 智博1，實松 寛晋1，村山 桂太郎1，本田 慎一1，神庭 重信1
九州大学大学院医学研究院精神病態医学1，桶狭間病院藤田こころケアセンター2

Introduction：Recently, there is increasing evidence suggesting white matter alterations in obsessive-compulsive disorder（OCD）. Moreover, those findings from DTI are still inconsistent, due to each methodological factor, difference in sample sizes, sample ages, or heterogeneity of OCD. In this study, we conducted DTI examination and analysis with a relatively large sample to provide more reliable and intimate findings.
Method：DTI examination on 3.0-Tesra scanner was conducted in thirty-seven OCD patients（14 males, mean age=34.4 years（SD=10.5））and 37 matched healthy controls（14 males, mean age=36.8years（SD=10.8）. We investigated individual's fractional anisotropy（FA）values, a measure of the water directional diffusivity, and analyzed them using tract-based spatial statistics（TBSS）for voxel based between two-group comparison.
Results：In the present study, the OCD group exhibited a significant reduction compared to the healthy controls in FA values mainly in the inferior fronto-occipital fasciculus（IFOF）, which may reflect the abnormality of white matter integrity there. There were no regions of significantly higher FA in the OCD group compared to the healthy controls.
Discussion：IFOF is one of the large association fiber bundle connecting the frontal and occipital lobe. It also contains fibers branching in the posterior part of the parietal and temporal lobes. Our finding supports the hypothesis that the pathophysiology of OCD might be extended to the broad regions including the parietal and occipital cortex not limited to conventional orbitofronto-striatal regions, known as the revised OCD-network model.
Limitation：We couldn't control for the influence of medication, patient's age and clinical characteristics.		 Jsbp2013-2
ラモトリギン誘発皮疹に関する薬理遺伝学的研究
齋藤 竹生1，池田 匡志1，近藤 健治1，岡久 祐子2，菱本 明豊3，大沼 徹4，廣瀬 雄一5，橋本 亮太6，尾崎 紀夫7，岩田 仲生1
藤田保健衛生大学精神神経科学1，岡山大学病院精神科神経科2，神戸大学大学院医学研究科精神医学分野3，順天堂大学医学部精神医学教室4，藤田保健衛生大学脳神経外科学5，小児発 達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター疾患関連分子解析部門 大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学講座精神医学教室6，名古屋大学大学院医学系研究科精神医学・親と子どもの心療学分野7

BACKGROUND Antiepileptic drugs such as Lamotorigine（LTG）and carbamazepine（CBZ）cause cutaneous adverse drug reactions（cADRs）, of which the most severe forms are Stevens-Johnson syndrome（SJS）and toxic epidermal necrolysis（TEN）. Recent pharmacogenetic（PGt）or -genomic（PGx）studies have suggested that particular human leukocyte antigen（HLA）alleles have been strongly associated with CBZ-induced cADRs. However, although LTG is commonly used antiepileptic drug with high prevalence of cADRs, a limited number of studies have been reported so thus；in the European cohort, the most recent PGx suggested that HLA allele were not associated with LTG-induced cADRs as well as with particular genes. In this study, we aimed to identify susceptibility loci associated with cADRs induced by LTG in the Japanese population through PGx approach.METHOD We conducted a PGx study（Affymetrix 6.0 chip）in 35 subjects with LTG-induced cADR and in 151 LTG tolerant controls. Written informed consent was obtained from each subject. The ethics committees of Fujita Health University approved this study.RESULT One SNP showed significant association with genome-wide significant level（rs8076290 in nucleoredoxin（NXN）：P=4.55×10-8, genomic-control adjusted）. However none of the peak was observed around HLA region on chromosome 6.DISCUSSION Although our sample size was limited, we detected risk SNP in NXN for LTG-induced cADRs. NXN is a key regulator of Wnt/β-catenin, TLR4/MyD88 pathway and Wnt/PCP pathways, however its precise mechanism linking to cADR is unclear. These results also suggest that HLA alleles do not play a major role on this condition, different from the results for CBZ. Replication study, especially using different population, will be essential for conclusive results.
Jsbp2013-3
22q11欠失症候群モデルマウスの神経発達障害にはCxcr4/Cxcl12シグナリングの欠損が寄与する
鳥塚 通弘1,2，紀本 創兵1,2，村木 一枝2，Landek-Salgado Melissa A3，吉田 充裕4，山本 典生4，堀内 泰江3，比山 英樹5，多神田 勝規5，倪 健偉5，Illingworth Elizabeth6，岩本 隆司7，岸本 年史1，澤 明3，谷垣 健二2
奈良県立医科大学精神医学講座1，滋賀成人病センター研究所2，Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA3，京都大学大学院医学研究科、耳鼻咽喉科・頭頸部外科4，アステラス製薬株式会社薬理研究所5，Department of Chemistry and Biology, University of Salerno, Fisciano, Italy6，中部大学生命健康科学部・生命医科学科7

22q11欠失症候群は出生約5000人に一人に発生する染色体異常であり、その9割が新規発生である。以前は口蓋帆心臓顔症候群（VCFS）、円錐動脈幹異常顔貌症候群（CAFS）、DiGeorge症候群等と呼ばれていた。近年、成人に達する症例が増えた結果、高率に精神疾患、特に統合失調症を併発することが報告されている。また一部の報告によれば、統合失調症と診断された人の1－2％が22q11欠失症候群を有する可能性があることになり、注目を集めている。欠失部位には約30の遺伝子が存在し、そのいくつかは遺伝学研究で統合失調症の疾患感受性遺伝子と考えられているが、この染色体の微小欠失が果たしてどの様な機序で発病に寄与するのかはまだ不明な点が多い。今回我々は、ヒト22q11欠失症候群の欠失部位と相同な領域の18の遺伝子が欠失したモデルマウス（Df1/+マウス）を用いて解析した。まず、ヒトの脳画像研究で報告されている海馬の萎縮について調べたところ、幼若期の海馬歯状回が有意に小さいという所見を得た。さらにこれは、神経幹細胞の増殖には問題は無いが遊走に問題があることがわかった。細胞遊走に関与する因子についてさらに調べると、ケモカインの一種であるCxcr4/Cxcl12シグナル系に異常があることがわかった。このシグナル系はGABA作動性インターニューロンの遊走にも関与していることが知られているが、Df1/+マウスにおいても幼若期大脳皮質のGABA作動性インターニューロンの分布に異常が認められた。欠失部位に存在する遺伝子のうち、Dgcr8の導入によってこれら細胞の遊走能が回復した。マウスで得られた知見をヒト嗅神経上皮細胞を用いて調べたところ、独立したサンプルである統合失調症患者でCXCL12の発現低下が認められ、患者群においてこのケモカインシグナル系の異常が存在することが確認された。		 Jsbp2013-4
報酬・忌避行動における側坐核神経回路調節機構
疋田 貴俊1,2,3，矢和多 智2，山口 隆司2，檀上 輝子2，笹岡 俊邦4，Wang Yanyan5，中西 重忠2
京都大院・医・メディカルイノベーションセンター1，大阪バイオサイエンス研・システムズ生物学2，JSTさきがけ3，北里大・医4，イリノイ大・ベックマン研・薬理5

The basal ganglia-thalamocortical circuitry plays a central role in selecting actions that achieve reward-seeking outcomes and avoid aversive ones. Inputs of the nucleus accumbens（NAc）in this circuitry are transmitted through two parallel pathways：the striatonigral direct pathway and the striatopallidal indirect pathway. In the NAc, dopaminergic（DA）modulation of the direct and the indirect pathways is critical in reward-based and aversive learning and cocaine addiction. To explore how DA modulation regulates the associative learning behavior, we developed an asymmetric reversible neurotransmission-blocking technique in which transmission of each pathway was unilaterally blocked by transmission-blocking tetanus toxin and the transmission on the intact side was pharmacologically manipulated by local infusion of a receptor-specific agonist or antagonist. This approach revealed that the activation of D1 receptors and the inactivation of D2 receptors postsynaptically control reward learning/cocaine addiction and aversive learning in a direct pathway-specific and indirect pathway-specific manner, respectively. Furthermore, this study demonstrated that aversive learning is elicited by elaborate actions of NMDA receptors, adenosine A2a receptors, and endocannabinoid CB1 receptors, which serve as key neurotransmitter receptors in inducing long-term potentiation in the indirect pathway. Thus, reward and aversive learning is regulated by pathway-specific neural plasticity via selective transmitter receptors in the NAc circuit.
Jsbp2013-5
連日の恐怖消去トレーニングが恐怖の再発に与える影響の性差
松田 真悟1，松澤 大輔2,3，石井 大典2，富澤 はるな2，清水 栄司2,3
国立精神・神経医療研究センター・神経研究所・微細構造研究部1，千葉大学大学院・医・認知行動生理学2，千葉大学大学院・医・子どものこころの発達教育センター3

【目的】外傷後ストレス障害（PTSD）や恐怖症など恐怖記憶と関連の深い精神疾患では有病率に性差が存在し、女性の方が男性に比べ約2倍高い有病率を示す。これに対し、恐怖記憶の研究の多くは男性もしくは雄を対象とし、有病率に性差がある理由についての知見は乏しい。そこで我々は恐怖記憶の研究で多用されている恐怖条件づけ課題を雌雄のマウスに対して行い、恐怖記憶と恐怖消去記憶、消去後の恐怖の再発に性差が存在するか明らかにすることを目的として行動実験を実施した。
【方法】雌雄のC57BL/6Jマウスに対し文脈的恐怖条件づけ課題を用いて2つの実験を実施した。実験1では初日にマウスに対して恐怖条件づけ、その翌日に恐怖記憶のテストを実施した（TEST）。さらにTESTの2日後から連日恐怖消去（FE）を実施し、恐怖条件づけした日から28日後に再発のテスト（RE）を実施した。FEの実施期間は2日間、3日間、5日間、15日間とした。実験2では、初日にマウスに対して恐怖条件づけ、その翌日にTEST、恐怖条件づけの28日後にREを実施し、FEは実施しなかった。なお、本実験は千葉大学の動物実験倫理審査委員会の承認を得て実施した。
【結果及び考察】実験1より、TEST時及びFE時の恐怖反応に性差が認められなかったが、再発を防ぐのに必要なFEの日数に性差が認められ、雄は3日間のFEで再発を予防できるが、雌では15日間必要であることが示された。実験2でもTEST時の恐怖反応に性差は認められなかった。さらに、FEを実施しない場合の長期的な恐怖記憶の保持においても性差は認められなかった。
【結論】雄マウスに比べて雌マウスの方が長期的な恐怖消去記憶の安定性が低い可能性がある。		 Jsbp2013-6
末梢白血球の遺伝子発現パターンを利用した大うつ病の診断バイオマーカーに関する検討
渡部 真也1，伊賀 淳一1，沼田 周助1，下寺 信次2，藤田 博一2，石井 一夫3
）徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部精神医学分野1，高知大学医学部神経精神科2，東京農工大学農学府農学部「農学系ゲノム科学人材育成プログラム」3

【目的】大うつ病の診療では相当数の過少診断と過剰診断が存在することが想定されており、診断補助のための生物学的診断マーカーの確立は、診療レベルの向上に大きく寄与すると考えられる。大うつ病の基盤には脳内機能変調が存在するが、その影響は神経内分泌系、神経免疫系、自律神経系を通して全身に及んでいる。その影響を的確に把握する生物学的マーカーとして、末梢白血球の遺伝子発現パターンを用いた診断的バイオマーカーの作成について検討を行った。【方法】Pilot studyではDSM-IVの診断基準に基づいて大うつ病と診断された未服薬の患者25名と性・年齢をマッチさせた健常対照25名を検討し、Replication studyでは20名の大うつ病患者と18名の健常対照を検討した。大うつ病に関連する40の候補遺伝子についてPCRarrayを用いて末梢白血球中の発現を一度に測定し、発現のパターンに基づいて大うつ病患者と健常対照の弁別を試みた。【結果】Pilot studyでは大うつ病群と健常対照群を比較したところ40の候補遺伝子のうち13遺伝子の発現に有意差が見られた。これら13遺伝子の発現量をもとに、それぞれのサンプルの判別スコアを算出し、大うつ病群と健常対象群の弁別を試みた。判別スコアが0以上をうつ病、0未満を健常対象として両群の判別を行ったところ、pilot studyにおいては感度80%、特異度：92%で両群を弁別できた。Replication studyでも感度85%、特異度83%と概ね同等に両群を弁別し得た。またP値の低い順から6遺伝子を用いた弁別でも同等の結果が得られた。【結論】末梢白血球中の遺伝子発現パターンを用いて大うつ病と健常対照の弁別を試みたところ、良好な感度・特異度をもって両者を弁別することができた。この手法に必要な血液サンプルはごく少量（約2.5ml）で、サンプル採取から半日程度で結果が得られるという点は臨床応用に適していると考えられる。今後、炎症反応や食事、喫煙など他の要因の影響についての検討や本マーカーを用いて大うつ病と他の精神疾患との弁別が可能かどうかの検証も必要である。