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ストレス/気分障害

P1-39 夜間拘束ストレスはマウスの不安様行動を減少させる太田友樹¹，田中辰典¹，吾郷由希夫¹，田熊一敞^1,2，松田敏夫^1,3 大阪大学大学院薬学研究科薬物治療学分野¹，大阪大学大学院歯学研究科薬理学教室²，大阪大学・金沢大学・浜松医科大学・千葉大学・福井大学連合小児発達学研究科³ Environmental stress, such as maternal separation or social isolation during development, can induce a variety of behavioral abnormalities including increased aggressiveness, anxiety-related behaviors and hyperlocomotion. We previously reported that rearing in crowded conditions in the night-time over 2 weeks produced anxiolytic-like effects in adolescent mice, but not in the daytime. This suggests that the effects of environmental stress on brain functions may be influenced by circadian rhythm. Restraint stress is also considered to be an environmental stressor. The effects of restraint stress in the daytime on brain functions have been studied, but those of restraint stress in the night-time have not. In this study, we examined the effects of acute or chronic restraint stress in the night-time on emotional behaviors in adolescent mice. In this experiments, 4-week-old male ICR mice were restrained in 50 mL conical polypropylene tubes for 1 hour（22：00 h-23：00 h）or 3 hours（22：00 h-25：00 h）. The acute night-time restraint stress for 1 hour or for 3 hours did not affect locomotor activity as well as the daytime restraint stress. In contrast, acute night-time restraint stress for 3 hours reduced an anxiety-like behavior in the elevated plus-maze test in adolescent mice. The chronic restraint stress in the night-time for 1 hour or for 3 hours over 2 weeks inhibited body weight gains. Furthermore, the chronic night-time restraint stress for 3 hours, but not 1 hour, over 2 weeks had an anxiolytic effect in the elevated plus-maze test. These findings suggest that the restraint stress for 3 hours in the night-time leads to anxiolytic-like behaviors in adolescent mice.		P1-40 抗甲状腺抗体陽性精神疾患患者におけるELISA法による抗グルタミン酸受容体サブユニット抗体の抗体価の測定伊倉崇浩¹，勝瀬大海¹，千葉悠平¹，高橋幸利²，藤城弘樹³，鎌田鮎子¹，斎藤知之¹，吉見竜介⁴，浜真麻⁴，岳野光洋⁵，平安良雄¹ 横浜市立大学精神医学教室¹，静岡てんかん神経医療センター²，名古屋大学大学院医学系研究科³，横浜市立大学病態免疫制御内科学⁴，横浜市立大学臨床検査部⁵ 抗甲状腺抗体を有する精神疾患患者（psychiatric patients with anti-thyroid antibodies：PPATs）は非特異的で多様な精神神経症状を示し、免疫療法への反応性を認めた場合に橋本脳症（Hashimoto's encephalopathy：HE）と診断される。近年、グルタミン酸受容体（glutamate receptor：GluR）に対する抗体である抗GluR抗体がPPATs及びHEに認められている症例が散見される。GluRはN-methyl-D-aspartate（NMDA）型のグルタミン酸受容体の一種であり、GluRζ1-NT（NR1-NT）、GluRε2-NT2（NR2B-NT2）といったサブユニットから構成される。GluRの機能としては記憶、学習、情動などに関わっていることが知られている。一方、自己免疫機序を背景に精神神経症状を呈する疾患である全身性エリテマトーデスはneuropsychiatric systemic lupus erythematosus（NPSLE）と呼ばれ、髄液中の抗NMDA受容体抗体の陽性率が比較的高値であり、NPSLE患者の症状形成の可能性を指摘されている。PPATsと抗NMDA受容体抗体の関係は不明であったが、我々の先行研究においてウェスタンブロット法で抗NR2B-NT2抗体を測定したところ、PPATsは血清よりも髄液中の陽性率が高く、NPSLEでは血清髄液間の差を認めない報告がなされた。また、抗NR1-NT抗体について一部の統合失調症患者で陽性者の報告があるが、PPATs、HE、NPSLEにおいての陽性率などについては不明である。今回、我々は2008年5月～2014年2月までに当院を受診した26名のPPATsと5名のNPSLE患者の血清、髄液における抗NR1-NT抗体と抗NR2B-NT2抗体の抗体価をELISA法により定量的に測定し、2つの抗体の相関関係を検討した。結果、PPATsにおける血清および髄液の相関係数はそれぞれ0.425（p=0.03）、0.917（p＜0.01）であり、抗NR1-NT抗体と抗NR2B-NT2抗体には血清でやや相関関係が認められ、髄液では強い相関関係を認めた。一方で、NPSLE患者における血清および髄液の相関係数はそれぞれ0.904（p=0.01）、0.995（p＜0.01）であり、共に強い相関関係を認めた。これらの結果から、PPATsとNPSLEでは血清と髄液中では抗体産生の機序が異なると考えられた。倫理審査会の承認を受け、患者、家族に学術利用について説明し承認を得ている。

P1-41 幼若期社会的敗北ストレス負荷マウスにおける社会性行動と神経発達への影響：グルココルチコイドの関与野田幸裕^1,5，谷口将之¹，鵜飼麻由¹，毛利彰宏^1,5，肥田裕丈¹，長谷川章¹，森健太郎¹，山田清文^2,5，尾崎紀夫³，鍋島俊隆^4,5 名城大学大学院薬学研究科病態解析学Ⅰ¹，名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学²，名古屋大学大学院医学系研究科精神医学³，名城大学薬学部地域医療薬局学講座⁴，特定非営利活動法人医薬品適正使用推進機構⁵ 【目的】幼少期における虐待は、脳機能や構造に大きな影響を与え、精神障害や発達障害のリスクを高める。また過度のストレスは、グルココルチコイドを過剰に分泌させ、それに伴い神経発達に影響を与える。本研究では、幼若期マウスに社会的敗北ストレスを負荷した場合、若年期における社会性行動と神経新生に与える影響、それらにおけるグルココルチコイドの関与について検討した。【方法】3週齢のC57BL/6J雄性マウスに1日10分間、10日間連続して社会的敗北ストレスを負荷した。ストレス負荷後（5週齢マウス）、社会性行動試験における行動、海馬歯状回における神経新生、および血清中コルチコステロン濃度について解析した。【結果】幼若期に社会的敗北ストレスを負荷したマウスの若年期において、社会性行動の低下および海馬歯状回におけるBrd-UやKi67陽性細胞数の減少が認められた。社会的敗北ストレス負荷直後の血清中コルチコステロン濃度は、非ストレスマウスのそれに比べて有意に増加していた。幼若期社会的敗北ストレス負荷前にグルココルチコイド受容体拮抗薬のミフェプリストンを投与しておくと、若年期での社会性行動の低下およびBrd-U陽性細胞数の減少は認められなかった。【結論】以上の結果より、幼若期社会的敗北ストレス負荷は、グルココルチコイドを過剰に分泌させ、海馬における神経新生の低下を伴った社会性行動の低下を惹き起こすことが示唆された。		P1-42 血清中BDNF、proBDNF濃度と心的外傷後ストレス障害との関係谷間祐一郎^1,2,5，水井利幸^1,5，熊ノ郷晴子^1,4,5，高橋正身^4,5，板倉誠^4,5，西大輔^3,5，松岡豊^3,5，小島正己^1,2,5 産業技術総合研究所健康工学部門¹，大阪大学大学院生命機能研究科²，国立病院機構災害医療センター精神科³，北里大学医学部生化学単位⁴，科学技術振興機構　戦略的創造研究推進事業⁵ It has been shown that in individuals with posttraumatic stress disorder（PTSD）, fear memory is not consolidated and extinction learning does not progress. There is substantial report showing that brain-derived neurotrophic factor（BDNF）, a member of the neurotrophin family of neurotrophins, which is abundantly expressed in the brain, modulates synaptic plasticity, a crucial mechanism of learning and memory as well as the consolidation and extinction of fear memory. There are four recent studies investigated the association between PTSD and serum BDNF levels. Very recently Matsuoka et al. （2013）demonstrated a significant difference in serum BDNF levels between injured patients with full-blown PTSD and those with no PTSD（Matsuoka et al., Neurophychobiology, 2013）, suggesting that elevated serum BDNF levels could be a biomarker of PTSD after a traumatic event. It has been demonstrated that the precursor of BDNF protein（proBDNF）elicited neuronal death and retraction of neuronal cells in the dendritic spines（Mizui, Tanima et al., Neuroscience ＆ Medicine, in press）, suggesting that proBDNF may play a pathophysiological role in the brain of PTSD patients. Given them, the present study decided to explore the association between the changes in serum levels of proBDNF and PTSD severity. To this end, we developed a proBDNF ELISA with a dynamic range of 31.3-4000 pg/ml and ensured that the ELISA was available for measuring the proBDNF in mouse tissues. We will show the relationship between serum proBDNF levels and PTSD severity, and discuss the roles of BDNF and proBDNF in serum of injured patients with PTSD.

P1-43 Fawn-Hoodedラットのストレス感受性と脳内モノアミン濃度の変化畦地裕統¹，袴田康佑²，山本隆宣^1,2 帝塚山大学心理学部心理学科¹，帝塚山大学大学院心理科学研究科² Fawn-hooded rat（FH）has traditionally been used for mental disease model because it shows depression-like symptoms which are thought to be caused by central serotoninergic dysfunction. Therefore, the serotoninergic dysfunction which FH has may affect also other psychological functions. In this study, we aimed to characterise the behavioural feature and central monoamine contents in FH, using behavioural test battery and HPLC analysis. In the result, FH showed hyperactivity in open field test and mild low anxiety in elevated minus maze than Fischer 344 rats（F344）as a control. However FH had equivalent memory performance to the control in radial maze. In the forced swim, FH exhibited shorter immobility time than F344, and interestingly, FH did not exhibit hyperactivity in the open field test followed by the forced swim. It might be considered that FH's locomotor activity was decreased due to the stress which was caused by forced swim. To confirm whether the decrease of locomotor activity depended on forced swim in FH, we carried out the open field test without the forced swim about 10 days later. In this test, importantly, FH showed hyperactivity, compared with F334. This result indicate that stress responses of FH are different from F344. Furthermore, contents of serotonin, noradrenaline and dopamine were decreased in prefrontal cortex in FH. Thus it may be possible that FH is useful tool for depression preventive studies, and these behavioural phenotypes might be involved in decline of monoaminergic systems of FH.		P1-44 マウスにおける炎症時のIDOの発現の変化の検討石田雄介，中村雪子，近藤誠，島田昌一大阪大院・医・第一解剖うつ病が炎症に関連することが報告されている。ところでセロトニンはトリプトファンから生成されるが、いっぽうindolamine 2,3 dioxygenase（IDO）はこのトリプトファンをキヌレニンに変換する酵素である。IDOの正常組織における局在は未だ議論されるところであるが、炎症が起きるとIDOの発現が組織によっては何倍にも上昇することが報告されている。我々は炎症条件下ではIDOが増えるので、トリプトファンがキヌレニンに変換されてトリプトファンが減少し、結果的にセロトニンが減るためにうつ病になるのではないかと考えた。しかしながら正常組織におけるIDOの発現も報告により異なっていてはっきりしていないので、本研究ではまずは正常組織におけるIDOの局在を詳しく検討する。つぎに我々はIDOを発現する組織において炎症条件下にIDOの発現がどのように変化するかを検討している。現在も我々はLPSやpoly I：Cを投与して炎症を誘発したマウスの臓器を用いて、ノザンブロットハイブリダイゼイション法やin situ hybridization法等でIDO1および2の発現に関して検討を行っているので、本学会ではその成果を報告したいと考えている。

P1-45 パロキセチン特異的なミクログリア活性化抑制メカニズムに関する検討笠原由佳^1,2，三浦麻利衣^1,2，最上由香里²，関野祐子²，鈴木岳之¹，佐藤薫² 慶應大・薬¹，国立医薬品食品衛生研究所² In our previous reports, among antidepressants which have different mechanisms, i.e., paroxetine（SSRI）, fluvoxamine（SSRI）, sertraline（SSRI）, milnacipran（SNRI）and amitriptyline（TCA）, only paroxetine suppressed microglial activation under inflammatory condition. We also indicated that P2X4 receptors are important for acceleration of microglial activation.To clarify the paroxetine specific target which caused suppression of microglial activation, we therefore investigated the interaction between antidepressants described above and P2X4 receptor. We examined the effects of the antidepressants（0.1nM-10μM）on[Ca2+]influx 1321N1 cells which stably express P2X4 receptors by a fura-2 Ca2+ imaging method. We also confirmed the cell toxicity of the antidepressants in this concentration range.Unexpectedly, interactions with P2X4 receptors were observed for all antidepressants used here. Sertraline showed the most powerful inhibition and paroxetine showed the second-most powerful inhibition in a concentration-dependent manner. We are speculating that there might be another paroxetine-specific mechanism which causes the suppression of microglial activation.Currently we are investigating the other possible targets, i.e., ATP release from activated microglia or other subtypes of purinergic receptors.		P1-46 うつ状態とストレスフルライフイベントに関する遺伝環境相互作用解析島崎愛夕¹，近藤健治¹，斎藤竹生¹，江崎幸生¹，大塚靖代²，眞野惠子²，池田匡志¹，岩田仲生¹ 藤田保健衛生大学医学部精神神経科学¹，藤田保健衛生大学病院看護部² ゲノムワイド関連解析（以下GWAS）により統合失調症（以下SCZ）や双極性障害（以下BD）をはじめとする疾患感受性遺伝子が多数同定されてきたが、大うつ病性障害（以下MDD）においてはそのリスク遺伝子を見つけるに至っていない。これは病態が遺伝要因、あるいは環境要因のみで決定されるのではなく、ストレスフルライフイベント（以下SLE）などの環境要因と遺伝子多型との遺伝環境（以下GxE）相互作用に起因するところが大きいためと推定される。本研究では、特にSLEに着目し、うつ病に対する遺伝子多型とSLEの相互作用を検討することを目的としたGxE解析を行った。病院スタッフ922人においてベック抑うつ尺度（以下BDI）とSLE、性格傾向をNEO-FFIで調査した。また過去のMDDやSCZ、BDにおけるGWASのトップヒット、MDDにおける古典的候補遺伝子（e.g.セロトニントランスポーターやBDNFなど）から63遺伝子多型を選択し、本サンプルにおける遺伝子型を決定した。GxE相互作用を検討するため、BDIにおける10点以上をうつ状態と定義し、それ以外を対照群として2群に分割、SLEや遺伝子多型などを独立変数としたロジスティック回帰分析を行った。尚、本研究は、藤田保健衛生大学倫理審査委員会の承認を得て行われており、対象者には十分な説明を行った後、文書による同意を得た。その結果、BDのGWASから選んだDHHの下流、12q13.1に存在するrs7296288が、p＝9.4E-4と疾患感受性に対するリスクとして有意な関連を認めた。また既報通り、SLEはうつに大きな影響を与えることを認めた一方、選出した遺伝子多型とSLEの相互作用は、有意な関連を認めなかった。本研究では、rs7296288はうつ病の病態に関与していることが示唆されたが、effect sizeの大きいGxE相互作用は認められなかった。今後は全ゲノムを対象としたGWEIS（genome-wide environment interaction study）を行い、網羅的な解析を行う必要がある。

P1-47 うつ病様行動と神経可塑性におけるmicroRNA-124とHDAC7の役割の解析樋口文宏，内田周作，山形弘隆，大朏孝治，芳原輝之，樋口尚子，柴田朋彦，渡邉義文山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学分野 MicroRNAs（miRNAs）are non-coding RNAs 20～24 nucleotides long, which posttranscriptionally repress the expression of target genes by binding to the 3'-UTR of mRNA. Several lines of evidence have suggested that dysfunction of miRNAs pathway is involved in the pathophysiology of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and autism. miR-124 was first identified as one of the mouse brain-specific miRNAs, and its nucleotide sequence is conserved with mammals. miR-124 is the most abundant miRNA in the brain and a role of miR-124 in promoting adult neurogenesis in vivo has been reported in the last few years. However, the involvement of miR-124 in the depression and antidepressant action remains to be elucidated. In this study, we examined an alteration of miR-124 expression in the brain of a mouse model for depression, and a function of miR-124 in neuronal plasticity in vitro. We found that the expression of miR-124 was significantly reduced in the hippocampus of the mouse model for depression, that revealed depression-like behaviors after 6 weeks ultra mild stress paradigm（Uchida et al., Neuron 2011）. Both these stress-induced behaviors and the reduction of miR-124 expression were rescued by chronic administration of imipramine and by subchronic administration of histone deacetylase（HDAC）inhibitor（SAHA）. In cultured mouse neuroblastoma cells（Neuro2a cells）, we found that the overexpression of miR-124 promoted neurite outgrowth and SAHA-mediated neurite outgrowth was inhibited by miR-124 inhibitor. In addition, HDAC7 promoted neurite outgrowth and the outgrowth was inhibited by miR-124 inhibitor. These results suggest that miR-124 and HDAC7 might be involved in the mechanism of depression-like behavior and play the role on structural plasticity.		P1-48 双極性障害患者における抑うつ症状と左側頭部機能の関連：a near-infrared spectroscopy study 三川和歌子，辻井農亜，切目栄司，明石浩幸，柳雅也，廣瀬智之，高屋雅彦，白川治近畿大学医学部精神神経科学教室【目的】近年、双極性障害患者（BD）における前頭側頭機能の障害についてnear-infrared spectroscopy（NIRS）を用いた報告がなされているが、その機能障害が抑うつ症状の重症度と関連があるのかどうかについては、未だ不明な点も多い。本研究ではBD患者の抑うつ症状の重症度とNIRSによって測定される酸素化ヘモグロビン（oxy-Hb）変化量に関連がみられるかどうかについて検討を行った。【方法】対象は55名のBD患者ならびに28名の健常対照者（HC群）。全例右利き。臨床評価にはHamilton rating scale for depression17項目（HAM-D17）、Beck Depression Inventory-Second Edition（BDI-II）、Young Mania Rating Scale（YMRS）を用い、HAM-D17＜8かつYMRS＜10をeuthymic BD（BPE；25名）群、HAMD≧8かつYMRS＜10をbipolar depression（BPD；30名）群と定義した。脳機能の評価には日立メディコ製光トポグラフィ装置ETG-4000を使用し、実行機能課題による賦活検査としてverbal fluency task（VFT）用い、課題負荷によるoxy-Hb変化量を求めた。本研究は近畿大学医学部倫理委員会において承認を得ている。【結果】3群間で年齢、性別、教育年数、VFT想起語数に有意差はみられなかった。前頭側頭部の18つのchannelにおいて、BD患者のoxy-Hb変化量はHC群よりも有意に小さかった（false-discovery rate[FDR]-corrected p=0.000－0.011）。さらに、左側頭部の3つのchannelにおいて、BPD群のoxy-Hb変化量はBPE群よりも有意に小さかった（p=0.00－50.014）。BD患者の左側頭部の2つのchannel（ch5－152）におけるoxy-Hb変化量は抑うつ症状の重症度（HAM-D17並びにBDI-II得点）と有意な負の相関がみられた。【考察】これまでの報告と同様に、BD患者は前頭側頭機能の障害をもつことが示された。さらにBD患者では、左側頭部の賦活反応性は状態（state）依存性を示すと考えられた。

P1-49 単極性うつ病、双極性障害におけるAuditory steady state response（ASSR）の予備的脳磁図研究磯村周一，小田祐子，土本利架子，鬼塚俊明，神庭重信九州大学大学院医学系学府精神病態医学【背景・目的】Auditory steady state response（ASSR）は、クリック音などの単純な聴覚刺激により得られる、聴覚神経回路機能を反映する安定した聴覚誘発反応であり、正常者では刺激周波数40 Hz、80 Hzで提示した際に、二峰性のピークが認められることが知られている（Picton et al., 2003）。我々は以前、双極性障害におけるASSRの反応低下を報告した（Oda et al., 2012）。臨床上、単極性うつ病と双極性障害のうつ病相の鑑別は困難で、その後の治療方針に影響を及ぼすことも多い。しかし、診断に際しての客観的生物学的指標は未だ確立されていないのが現状である。今回我々は、ASSRを用いて両疾患における臨床生理学的指標について比較検討を行った。【対象・方法】単極性うつ病（10名）、双極性障害（14名）、正常対照者（25名）を対象に、全頭型306チャンネル脳磁計を用い、両耳に、20、30、40、80 Hzの頻度のクリック音（持続時間：500 ms、刺激間隔：500 ms、80 dB SPL）を提示し、各刺激頻度に対応するASSRのパワー値、Phase-locking factor（PLF）を計測した。なお、当研究は当院IRBの承認及び、被験者からインフォームド・コンセントを得ている。【結果】正常対照者と比較して、30、40、80 HzのASSRのパワー値、PLFともに、両半球において双極性障害では低下傾向を認めたが、単極性うつ病ではパワー値、PLFの明らかな低下傾向は認めなかった。【考察】今回の予備的結果で示された、両疾患におけるASSR反応パターンの相違は、双極性障害と単極性うつ病の生物学的差異を反映している可能性を示唆している。つまり、ASSRは両疾患を鑑別する際の生物学的指標の一助となり得ると考えられる。ASSRはγアミノ酪酸などの神経伝達物質との関連が報告されており、向精神薬の影響など更なる検討が必要である。当日は各群での症例を増やし、又、症状との相関についての検討も発表予定である。		P1-50 COMT Val158Met多型と強迫性障害の遺伝子関連ならびにメタ解析研究梅原英裕¹，沼田周助¹，田嶋敦²，木下誠¹，仲秋秀太郎³，井本逸勢²，住谷さつき¹，大森哲郎¹ 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部精神医学分野¹，徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部人類遺伝学分野²，慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室　寄附講座「加齢と行動認知」³ 強迫性障害はセロトニン再取り込阻害薬や抗精神病薬による増強療法が有効であることから、その病態にセロトニン系やドーパミン系が関わっていると考えられている。近年、脳画像研究においてもドーパミン系と強迫性障害との関連を示す報告がされてきている。Catechol-O-methyltransferase（COMT）はドーパミンやノルエピネフリンの不活性化に関与する酵素であり、COMT Val158Met多型（rs4680）では、Met多型はVal多型に比して酵素活性が低下することが知られている。本研究の目的は、強迫性障害の発症リスクとこのCOMT遺伝子の機能性多型との関連を調べることである。【方法】我々はCOMT Val158Met多型について、強迫性障害171名（男性81名、女性90名、平均年齢33.8歳）と対照944名（男性303名、女性641名、平均年齢41.4歳）との症例・対照研究を行った。その後、本研究結果も含めて、メタ解析を行った（強迫性障害1178名、対照2481名）。メタ解析のための文献の検索はpub-medを用いた。検索語は「obsessive compulsive disorder、COMT」で、検索期間は検索可能な最初の年から2014年3月までとした。また、参考文献リストやレビュー論文からも条件を満たす論文を追加で集めた。解析はMetアレルの相加モデルを想定して、ロジスティック回帰分析を行った。メタ解析にはRパッケージのmetaforを用いた。本研究は徳島大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認を得て行われた。【結果】徳島大学サンプルでは有意な関連がみられなかった（per-allele OR、1.15；95% CI、0.90-1.48；P=0.27）。徳島大学サンプルを含めたメタ解析では、強迫性障害とCOMT Val158Met多型との間に有意な関連を認めた（per-allele OR、1.16；95% CI、1.05-1.48；P=0.0054）。【結論】COMT Val158Met多型は強迫性障害の発症リスク多型である可能性が示唆された。