S20-1
中枢神経傷害におけるプロスタサイクリンの役割
村松 里衣子1,2,3，山下 俊英1,2
大阪大院・医・分子神経科学1，科学技術振興機構 CRESTO2，科学技術振興機構 さきがけ3
Vascular barrier dysfunction is a major anatomical feature in central nervous system（CNS）diseases, including multiple sclerosis, stroke, epilepsy, familial amyotrphopic lateral sclerosis（ALS）, and brain tumors. Due to an increase in vascular permeability, resulting edema elicits the influx of blood-derived neurotoxic molecules into the CNS. Maintaining the integrity of the vascular barrier is therefore considered necessary for protection against expanding and exacerbating damage in CNS diseases. Prostacyclin is a metabolite of arachidonic acid or prostaglandin endoperoxides and is released from vascular endothelial cells. We previously revealed that prostacyclin treatment directly enhanced axon regeneration and remyelination in the injured adult CNS. Moreover, we recently found that prostacyclin attenuates lysophosphatidylcholine（LPC）-mediated vascular dysfunction in the adult mouse spinal cord. Furthermore, activation of prostacyclin signaling diminished demyelination and motor function deficits in mice injected with LPC. These results support the notion that prostacyclin acts on pericytes to maintain BBB integrity, and disclose a novel therapeutic use of prostacyclin in CNS disorders. |
| S20-2
網膜血管発生におけるVEGF/VEGFR2シグナルの新たな役割
久保田 義顕
慶應義塾大学医学部機能形態学分野
In sprouting angiogenesis, a highly motile population of endothelial cells which positions the leading edge of the vasculature, namely"tip cells", leads outgrowth of blood vessels. Current consensus is that VEGF-A expressed in hypoxic astrocytes which binds VEGFR2 on tip cells regulates their sprouting and migrating activity, consequently ensuring proper vascular patterning and density. However recent genetic evidences imply that this paradigm cannot explain what actually happens. In this study, we found VEGF-A expressed in neurons but not astrocytes, which is not related to hypoxia, is required for radial growth of retinal vessels. Of particular interest, the most prominent abnormality of mice with inducible deletion of VEGFR2 in endothelial cells is impaired maturation but not sprouting or migration of tip cells. In summary, our data show the main in vivo function of the VEGF-A/VEGFR2 signaling in retinal vascularization is maturation of activated endothelial cells and is not associated with hypoxia. |
S20-3
Neuroimmune Communication in Retinopathy
Sapieha Mike Przemyslaw
Departments of Ophthalmology and Biochemistry and Molecular Medicine Maisonneuve-Rosemont Hospital Research Centre, University of Montreal
Immunological activity in the CNS is largely dependent on an innate immune response and is present in health and heightened in diseases such as diabetic retinopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease. The molecular dynamics governing immune cell recruitment to sites of injury and disease in the CNS remain ill-defined. We identify a subset of mononuclear phagocytes（MPs）that responds to local chemotactic cues that are conserved between central neurons, vessels and immune cells. We provide evidence that patients suffering from late stage proliferative diabetic retinopathy（PDR）produce elevated levels of Semaphorin 3A（SEMA3A）which counterintuitively acts as a potent attractant for Neuropilin-1（NRP-1）-positive MPs. These pro-angiogenic MPs are selectively recruited to sites of pathological neovascularization in response to locally produced SEMA3A as well as VEGF. NRP-1-positive MPs play a critical role in disease progression as NRP-1-deficient MPs（LysM-Cre/Nrp1fl/fl）fail to enter the retina in a model of oxygen-induced retinopathy（OIR）that serves as a proxy for PDR. This leads to decreased vascular degeneration and diminished pathological pre-retinal neovascularization. Intravitreal administration of a NRP-1-derived trap effectively mimics the therapeutic benefits observed in LysM-Cre/Nrp1fl/fl mice. Our findings identify NRP-1 as an obligate receptor for immune chemotaxis and accretion in neovascular retinal disease. Understanding the signals that influence neuroimmune interplay may provide valuable therapeutic insight for treatments to counter destructive neuroinflammation. |
| S20-4
マクロファージを軸とした脳・心臓連携による心臓恒常性維持機構
藤生 克仁
東京大院・医・循環器内科
脳神経が循環器系を中枢から管理し、自律神経系、レニン・アンジオテンシン系を介して循環動態維持に働いていることは公知の事実である。これらの経路は本来、循環維持に必要な経路であるが、その過剰な働きが心不全を惹起すると考えられており、自律神経系に対しては、β遮断薬、レニン・アンジオテンシン系にはACE阻害薬というこれらのシグナルを遮断することが心不全の予後を改善する。しかし、これらの薬剤は、脳神経に対する介入というよりも、心臓・腎臓・血管と多くの末梢臓器の調整を行って心不全を改善していると考えられている。我々は、腎臓のストレス応答に重要な転写因子であるKlf5の腎臓特異的ノックアウトマウスを作製し、心不全モデルを作成すると、心機能が低下し、心不全死することを見出した。この原因は、心臓のマクロファージが増加しないことが原因であると突きとめた。心臓ストレス時には、腎臓の血管内皮細胞からGM-CSFが放出され、心臓のマクロファージが増加し、心筋細胞の代謝を調節することで、心不全に陥らないようにしている機構を発見した。この機構は、心臓ストレス時に胸部の後根切除、腎動脈周囲の交感神経アブレーション、β2遮断薬等を使用すると遮断されることから、心臓―脳―腎臓間の臓器間連携を介して行われていることを明らかとした。心不全治療として交感神経β1遮断薬が治療薬として使用されているが、β2については、保護的作用があるため、阻害しないことが重要であろうと考えられた。また、このような脳神経を介したシグナルは心臓保護的な経路であることから、神経への刺激が抗心不全効果を有するのではないかという仮説が得られた。我々は、心不全に対して、神経への直接介入が治療になりうるか検討するため、疼痛管理の治療として臨床的に行われている脊髄刺激デバイスを重症心不全患者の心臓の高さで留置し、その効果を検討した。その結果、心機能・運動耐容能ともに改善し、脳神経自体への介入は新たな治療軸を形成できるものと考えられた。 |
