S28-1
中枢性脱髄の形態学的解析
板東 良雄1，暮地本 宙己2，村上 公一1，田中 達英1，渡部 剛2，吉田 成孝1
旭川医大・解剖・機能形態学1，旭川医科大学・解剖・顕微解剖2
Multiple sclerosis（MS）is the most common chronic inflammatory demyelinating disease of the CNS and demyelination and axonal damage are responsible for neurological deficits in MS. However, the pathology of demyelination and axonal damage in MS are not fully understood. To address this issue, myelin basic protein-deficient shiverer mice and mice with experimental autoimmune encephalomyelitis（EAE）were examined the morphological differences of myelin and the axon in these models. Here we used osmium-maceration scanning electron microscopic（SEM）analysis.Osmium-maceration SEM displayed clear variations in the ultrastructural abnormalities of myelin structure and axonal organelles in the white matter of the EAE spinal cord. For example, myelin detachment and excess myelin formation were observed as typical abnormalities of myelin during demyelination in EAE. Importantly, compact myelin was well preserved even though in these situations. SEM images also showed the morphological changes of axonal intracellular organelles during demyelination. Enriched mitochondria and well-developed sER-like structures were observed in the axons of the EAE spinal cord. These observations were also found in the axon of shiverer mice. Taken together, these results indicate that there is a close relationship between myelin abnormalities and axonal damage during demyelination. |
| S28-2
髄鞘異常と軸索内動態について
石橋 智子
東京薬科大学・薬・機能形態学
Myelin sheaths are attached to axons on both sides of each node of Ranvier by means of highly specialized paranodal axo-glial junctions（PNJs）. Over the past decade, we and others have demonstrated that PNJs play important roles in the organization and maintenance of molecular domains in myelinated axons. To better understand the importance of the PNJs, we investigated cerebroside sulfotransferase（CST；a sulfatide synthetic enzyme）deficient mice that partially lack PNJs in both the CNS and PNS. Aside from the lack of PNJs, compact myelin is intact in these mutant mice. By ultrastructural and immunohistochemical studies we found that the mutant mice already showed several axonal alterations before starting neurological symptoms both in the PNS and the CNS. In the PNS, the axonal calibers at the nodes became larger in the mutant mice compared with those in wild control. There was tendency for mitochondria to be large and swollen and to stay in those larger nodal regions. These nodal alterations were only observed in myelinated axons of the PNS, but not in the CNS. While we have not observed significant defects in the nodal regions of myelinated axons in several areas of the CNS, myelinated internodal regions showed many focal swellings, and immunohistochemical analysis by means of the antibody against type I IP3 receptor（IP3RI）revealed high immunoreactivity within the swellings, and this IP3R1 accumulation was the first change we observed at the swellings. Therefore, although there are regional differences in axons, defects of axonal transport appear to be a common phenotype of CST deficient mice. We discuss the comparison of axonal alteration between CNS and PNS in disruption of PNJs and how important these PNJs to maintain the axonal homeostasis. |
S28-3
中枢神経脱髄疾患HLD5変異による異常FAM126A蛋白質は脳梁で凝集し脱髄を誘導する可能性がある
宮本 幸1，鳥居 知宏1，田上 昭人1，山内 淳司1,2
国立成育医療研究センター研究所・薬剤治療研究部1，東京医科歯科大学大学院・医歯学総合研究科2
髄鞘（ミエリン）は神経の軸索の周りを取り囲む複層膜構造をとり、神経電気伝導効率を増加させる役割をもつ。ミエリン膜はグリア細胞の細胞膜に由来し、完成後の表面積は、分化前と比較して百倍以上にダイナミックに変化する。中枢神経系ではオリゴデンドロサイトがミエリン膜を形成するが、その過程に異常がおきると最終的に神経細胞にも変性をきたす重篤な疾病が引き起こされる。ペリチェウス・メルツバッハ病（PMDまたはHLD1）は、遺伝性の中枢ミエリン形成不全症として知られ、数十万人に一人の頻度で病因変異を有する希少疾患に指定されている。直接的な病因は、異常proteolipid protein1（PLP1）蛋白質の凝集であると考えられている。近年の遺伝子解析技術の飛躍的な進歩により、このような病態の原因遺伝子が次々と明らかになってきている。しかし、これらの研究の進歩の一方で、ミエリン形成不全症全般の特異的治療薬ないし治療標的分子はほとんど知られていない。その要因の一つとして、PMD以外の類似疾患のモデルマウスが作成されていないことが挙げられる。本研究では、FAM126A（またはDRCTNNB1A）とよばれる機能未知の遺伝子の点変異でおきるミエリン形成不全症（HLD5）の病態を解析し、その過程でモデルマウスを作成したのでここに報告したい。はじめに、FAM126Aは細胞質性の分子であると推定され、その点変異体は蛋白凝集を引き起こすことが分かった。次に、その蛋白凝集により、典型的なシグナル伝達経路が活性化されることが判明した。この現象は病態変異を有するFAM126Aのトランスジェニックマウスでも観察され、ミエリン構造が豊富な脳梁組織で同様の小胞体ストレス応答が検出された。以上のことから、PMD類似疾患における共通の要因はミエリン形成グリア細胞内での蛋白質凝集である可能性が示された。現在、このようなモデルマウスの作製とともにPMD病態時に特異的に活性化される分子経路全般の探索も行っており、それらの経路を阻害することでPMD病態が改善できるかどうかを検討中である。将来的に、これらの研究が創薬研究につながると期待している。 |
| S28-4
多発性硬化症に対する再髄鞘化療法開発の現状と課題
中原 仁
慶應義塾大学医学部神経内科
多発性硬化症（MS）は全世界で約250万人が患う中枢神経系の炎症性脱髄疾患であり、本邦における患者数も近年増加の一途を辿っている。昨今、MSの再発や進行を抑制する様々な疾患修飾薬が矢継ぎ早に開発されてきており、MS治療は新しい時代を迎えようとしている。しかしその一方で、根治的治療法や既に生じた神経学的後遺症を回復させる手段は未だ実現化されておらず、unmet medical needsが依然として存在する。
かつてMSの髄鞘再生療法は各種幹細胞の移植を前提として検討されていたが、1990年台後半にMSの脱髄巣にオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）が数的十分に残存していること（Wolswijk, J Neurosci 1998）が判明して以降、内在性OPCの分化誘導によって髄鞘再生は成し遂げられると考えられるようになった。以来、OPCからオリゴデンドロサイトへの分化を誘導する分子標的の同定と当該分子に対する新たな薬剤開発が繰り広げられ、動物実験において顕著な有効性を示した薬剤や、既に第2相臨床試験が開始されている薬剤も存在する。従って、MSに対する髄鞘再生療法はもはや夢ではなく現実のものとなりつつあると考えられる。
―MSは脱髄疾患であるから、髄鞘再生療法はそれを克服する強力な手段である―
果たしてこの単純明快な論理に落とし穴はないのか。果たして髄鞘再生療法は、MSを克服する真の武器になり得るのであろうか。本講演においてはMSの病理病態をめぐる最新の知見を総括し、髄鞘再生療法開発の現状と今後の課題を検討する。 |
