1C-合同1-1
Late associative memory―from synapse to behavior
石川 保幸
前橋工科大・工・システム生体工学科
Activity-dependent synaptic plasticity is widely accepted to provide a cellular basis for learning and memory. Synaptic associativity could be involved in activity-dependent synaptic plasticity, because it distinguishes between local mechanisms of synaptic tags and cell-wide mechanisms that are responsible for the synthesis of plasticity-related proteins. An attractive hypothesis for synapse specificity of long-term memory is synaptic tagging：synaptic activity generates a tag, which captures the PRPs（plasticity-related proteins）derived outside of synapses. Here we show that neuropsin, a plasticity-related extracellular protease, is engaged in synaptic tag setting for late associativity in vitro and behavioral tag setting for LTM in vivo. First, we investigated about neuropsin dependent late associativity using electrophysiological technique. Neuropsin was involved in synaptic tagging during LTP at basal and apical dendritic inputs. Moreover, neuropsin is involved in synaptic tagging and cross-tagging during LTP. Furthermore we next addressed whether a neuropsin was involved in behavioral tag setting. Behaviorally, weak training, which induces short-term memory（STM）but not LTM, can be consolidated into LTM by exposing animals to novel but not familiar environment 1 h before training. We found that neuropsin deficient mouse impaired such transformation short-term into long-term memory. These results suggest neuropsin as a tag setting for synaptic plasticity and memory. | | 1C-合同1-2
発育期環境要因による神経精神疾患の発症制御
田熊 一敞1,2，長谷部 茂1，原 雄大3，中澤 敬信1,3，橋本 均2,3，松田 敏夫4，吾郷 由希夫3
1大阪大院・歯・薬理，2大阪大院・5大学連合小児発達，3大阪大院・薬・神経薬理，4大阪大院・薬・薬物治療
臨床遺伝学的研究から，疾患の多くは遺伝的要因と環境要因との相互作用により発症することが明らかとされてきた．神経精神疾患においても同様に，両要因の発症への関与が示され，近年，環境要因説に基づく疾患動物モデルを用いた研究が数多く見られるようになった．我々は，広義の意味での環境要因として注目されている「胎生期・周産期の母体の外的・内的環境要因」が出生児の精神発達に及ぼす影響や「発育期の環境要因」が精神・神経機能に及ぼす影響について研究を進めている．本講演では，環境要因による神経精神疾患の発症制御について，神経可塑性の観点より考察する．幼若期の発育環境が成育後の脳機能発現に大きく影響することが提唱されている．したがって我々はまず，成育後に精神疾患様の異常行動を発現する下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド欠損（PACAP-KO）マウスを，社会的刺激の“乏しい”孤独な環境，いわゆる隔離飼育環境，あるいは玩具・運動器具で日常の刺激を強化した“豊かな”環境という相対する2種の飼育環境で発育させた際の情動行動変化を解析した．“乏しい”発育環境は精神疾患様の情動行動異常の発現を助長し，逆に，“豊かな”発育環境は情動行動異常の発現を抑制することを見いだした．また興味深いことに，成育後のPACAP-KOマウスを“豊かな”発育環境においた場合には情動行動異常は抑制されなかった．ところで，妊婦の抗てんかん薬の服用により，出生児の自閉症スペクトラム障害および精神遅滞の発現増加が認められている．最近我々は，この臨床知見に基づいて，代表的抗てんかん薬であるバルプロ酸（VPA）を投与した妊娠マウスより出生した仔が発達障害モデルとなることを示した．また我々は，発達障害モデル動物において，発育期の“豊かな”環境の効果を検討し，発育期の“豊かな”環境飼育が，PACAP-KOマウスと同様に，胎仔期VPA曝露マウスの自閉症様の異常行動を改善することを見いだした．“豊かな”環境飼育は，対照マウスおよび胎仔期VPA曝露マウスともに海馬でBDNF mRNA量を増加させた．胎仔期VPA曝露マウスは，海馬においてシナプス関連分子であるPSD-95およびShank2のmRNA量の低下を，海馬CA1領域において樹状突起スパイン密度の低下を示し，これらは“豊かな”環境飼育により改善された．以上の知見は，生まれながらの神経精神疾患の素因が，生活習慣（環境要因）とりわけ発育期の環境要因により大きく左右されることを示し，この発症制御に関わる分子機序として神経ネットワークの可塑的変化が重要な役割を持つことを示唆する． |
1C-合同1-3
神経可塑性からうつ病を考える
中川 伸
北海道大院・医・精神医学
William Jamesにより提示された行動の「plasticity（可塑性）」は、限界以上の力を加えると連続的に変形し、力を除いても変形したままで元に戻らない固体の傾向を表す。そして、Jerzy Konorskiは1970年代に脳の柔軟性を表す言葉として「neuroplasticity（神経可塑性）」と引用し、近年では神経の物理的（形態的、構造的）・機能的（システム的）変化を含む広い領域を示すようになってきている。この可塑性は環境に対応するためには重要であり、良好な適応である可塑的変化をpositive plasticity（肯定的可塑性）、適応できず障害を抱えている状態をnegative plasticity（否定的可塑性）ととらえる考え方が出てきている（Norman Doidge, 2007）。この概念からうつ病をとらえると、うつ状態であるうつ病は神経の否定的可塑性を表しているものであり、うつ病の治療とは肯定的可塑性を引き出す手段ということになるであろう。また、うつ病の予防とはレジリエンスを上げることであり、肯定的可塑性を強めるととらえることができる。うつ病は統合失調や双極性障害と比較して、その発症に遺伝要因は小さいと考えられるが、罹患率は高い。発症に大きく関与する環境要因は「ストレス」であるが、神経機能における高いレジリエンスは予防的に働く。環境に適応している状態で、ストレスから脳の安定性を獲得し、恒常性を達成するプロセスをアロスタシス（allostasis）というが、主要なメディエーターには、HPA系のホルモン、交感神経や副腎髄質からのカテコールアミン、サイトカインなどが知られている。しかしながら、これらのメディエーターが持続的に増加または減少する状態が持続、反復することで、負荷が過剰になり、病態生理学的な影響がもたらされると考えられる。一方、臨床的に有効である抗うつ薬がセロトニン、ノルアドレナリンなどのモノアミンを脳内で増加させる知見から、うつ病病態のモノアミン仮説が提唱されてきた。しかしながら、うつ病患者でこれらモノアミンが減少している所見は一定しない。近年注目されているketaminの抗うつ薬作用からのグルタミン酸伝達異常仮説など、うつ病における生物学的な否定的可塑性の所見が集積してきている。当日のシンポジウムではこれらを俯瞰し、当講座の研究内容も織り交ぜて発表する予定である。 | | 1C-合同1-4
統合失調症の認知機能障害と大脳皮質パルブアルブミン陽性ニューロン
橋本 隆紀1,2
1金沢大学院 医学系 精神行動科学，2ピッツバーグ大学 精神医学部門
統合失調症では、作業記憶、学習、知覚情報処理などの認知機能障害が持続し、予後に大きな影響を与えている。認知機能は、大脳皮質の複数の領域を含む神経ネットワークにおける情報処理とその可塑性により担われている。大脳皮質では、離れた領域間を連絡する興奮性の錐体ニューロンと、領域局所のニューロン活動を調整する抑制性ニューロンが、シナプスを介して神経ネットワークを構成する。パルブアルブミン（parvalbumin，PV）を発現するPVニューロンは、抑制性ニューロンのサブタイプである。個々のPVニューロンは、近傍および離れた領域にある多くの錐体ニューロンから収束的に興奮性シナプスを受け、近傍の数百に上る錐体ニューロンの細胞体に強力な抑制性シナプスを形成する。また、PVニューロンは相互に抑制性シナプスを形成することで、周期的に同期して発火する。このような特性により、PVニューロンは多くの錐体ニューロンの発火を領域局所および領域間で同期させ、周期性を持った神経活動（オシレーション）の形成とその領域間の協調を担っている。オシレーションは神経ネットワークを構成する各領域およびそれらの領域間における効率的な情報処理を促進する。さらに、PVニューロンは、その活動性を一過性に低下させることで、神経ネットワークを脱抑制し可塑的変化を誘導する。我々はヒト死後脳組織を用いて、統合失調症患者のPVニューロンの機能変化を示す所見を報告してきた。例えば、患者の背外側前頭前野のPVニューロンでは、その伝達物質であるGABAの合成酵素GAD67やPVそのものにmRNAおよび蛋白レベルで発現低下が存在する。また、PVニューロンに選択的に発現する電位依存性カリウムチャネルサブユニットKCNS3の遺伝子発現も、それと結合してチャネルを形成するKCNB1サブユニットの発現と共に、背外側前頭前野で低下が認められた。KCNS3/KCNB1チャネルは、PVニューロンの膜興奮性に影響を与えることで、このニューロンによるオシレーションの形成を促進している可能性がある。さらに、このようなPVニューロンの変化は、背外側前頭前野のみならず作業記憶や視覚情報処理の神経ネットワークに含まれる複数の領域に共通して存在する。以上の所見より、統合失調症の大脳皮質では、PVニューロンの変化が神経ネットワークにおけるオシレーションや可塑性の異常を引き起こし、認知機能障害に結びついていると考えられる。 |
