Late Breaking Abstracts

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P-LBA-001 小脳興奮性シナプス形成におけるダウン症関連分子の機能解析出羽健一¹，有村奈利子²，田谷真一郎²，小泉修一¹，星野幹雄² ¹山梨大院・医工農・薬理学/国立精神神経医療研究センター・病態生化学研究部，²国立精神・神経医療研究センター神経研究所病態生化学研究部小脳発達の初期では、下オリーブ核から投射する複数の登上線維（Climbing fiber：CF）が小脳のプルキンエ細胞（Purkinje cell：PC）の細胞体と興奮性シナプスを作る。発達が進むに連れ、神経活動依存的に一つのCFにおけるシナプスが強化される（Winner-CF）。この“Winner-CF”は小脳発達の中期から後期にかけてPC樹上突起へとTranslocationしてさらにシナプスを増やしていく一方、弱いシナプスを作るCFは刈り込まれていき、最終的には一本のCFが一つのPCに残ることが知られている。このようなシナプス形成機構は神経回路構築や脳機能にとって非常に重要であるが、その分子メカニズムには未解明な部分が多く残されている。今回我々はダウン症関連因子とされる膜分子が小脳におけるCFシナプス形成に重要な役割を担っていることを示す。1）この分子は小脳全体に広く分布しており、特にCFシナプスの近傍に局在していた。2）この分子の突然変異マウスに対する免疫染色より、変異マウスでは野生型に比べてCFシナプスの数が減少していた。3）成体におけるCFシナプスは野生型ではPC樹上突起の80%の高さまで投射しているが、変異マウスではその高さが著しく減少していた。4）変異マウスのバーグマングリア（Burgmann glia：BG）において突起の束化や回旋など、明らかな突起の形成異常が認められた。これらの結果はこの分子がCFシナプス形成及びBGの突起形成に重要な役割を果たしていることを示している。さらに我々はこの分子がPC・CF・BGによる三者間シナプスの形成にも寄与する可能性について議論する。		P-LBA-002 マウス側坐核におけるShati/Nat8Lの発現制御メカニズムの解析宇野恭介，宮崎杜夫，宮本嘉明，新田淳美富山大院・薬学・薬物治療【背景と目的】我々は、覚醒剤メタンフェタミン（METH）を連続投与したマウスの側坐核で発現が増加する遺伝子Shati/Nat8Lを見出した。また、側坐核におけるShati/Nat8L過剰発現が代謝型グルタミン酸受容体3の活性化を介して、マウスのMETHによる依存形成を抑制することがわかっている。しかし、側坐核におけるMETHによるShati/Nat8Lの発現増加メカニズムは不明である。METHが側坐核におけるドパミン遊離量を増加させることから、本研究ではドパミンシグナルに着目し、そのメカニズムについて追求した。【方法】PC12細胞におけるルシフェラーゼ解析や、マウス側坐核におけるクロマチン沈降（ChIP解析）によって、Shati/Nat8Lの発現に関与する転写因子を同定した。また、それによって同定されたCREBの上流シグナルを、ドパミン受容体の阻害剤や、PKAの阻害剤を用いて薬理学的に探索した。【結果】PC12細胞を用いたルシフェラーゼ解析において、METHによるルシフェラーゼ発現の増加が、Shati/Nat8L転写開始点上流のnuclear factor kappa B（NF-κB）結合サイトの欠損によって減少し、さらにcAMP response element binding protein（CREB）結合サイトを欠損させると消失した。PC12細胞へのforskolin刺激は、Shati/Nat8LのmRNA量を有意に増加した。同様に、forskolinによるShati/Nat8Lプロモーターのルシフェラーゼ発現の増加は、Shati/Nat8L転写開始点上流のCREB結合サイトを欠損させると消失した。マウス側坐核を用いてChIP解析を行ったところ、CREBとNF-κBの両転写因子はShati/Nat8Lプロモーターと結合していたが、METHはNF-κBではなく、CREBとの結合を促進していた。マウス脳スライスへのMETH刺激はShati/Nat8L発現量を増加させるが、PKA阻害剤によって有意に抑制された。さらに、マウス側坐核におけるShati/Nat8L mRNA量は、ドパミンD2受容体のアゴニストでは変化が認められず、ドパミンD1受容体のアゴニストの投薬によってのみ増加が確認された。【考察】マウス側坐核におけるMETHによるShati/Nat8Lの発現増加は、ドパミンD1受容体下流のPKAならびにCREBの活性化によって制御されており、その働きによりMETHの薬理作用を抑制していると考えられる。

P-LBA-003 小脳発生における自閉症感受性遺伝子Auts2の機能解析Functional analysis of autism susceptibility candidate 2（Auts2）in the cerebellar development 山城邦比古^1,2，青木瞭^1,2，坂本亜沙美¹，堀啓¹，星野幹雄^1,2 ¹国立精神・神経医療研究センター・神経研・病態生化学，²東京医科歯科大院・医歯学総合・NCNP脳機能病態学 AUTS2 has been implicated as the novel human gene associated with a variety type of psychiatric disorders such as autism, intellectual disabilities and schizophrenia. In developing CNS, Auts2 is highly expressed at several brain regions responsible for the higher brain functions such as frontal cortex, hippocampus and cerebellum. Previously, we have demonstrated that AUTS2 is involved in the regulation of neuronal migration and neuritogenesis, acting as an upstream factor for Rac1 and Cdc42 in the developing cerebral cortex. Furthermore, behavioral studies have exhibited that the cognitive brain functions including the anxiety-related emotions and memory functions are impaired in Auts2 heterozygotic mutant mice, suggesting that AUTS2 is critical for the acquisition of neurocognitive function. However, the physiological function of AUTS2 in the postnatal brain development remains unknown. In this study, we investigated the role of AUTS2 in the postnatal cerebellar development. In the cerebellum, AUTS2 is specifically expressed in Purkinje cells and Golgi cells. The homozygotic mutant mice that Auts2 is conditionally ablated from the rhombomere 1 region exhibited the reduced size in the cerebellum compared with wild type mice although the laminae cortical structure was normally formed. In the postnatal cerebellum, the number of Purkinje cells was significantly reduced in the Auts2 mutant mice. Loss of Auts2 resulted in the morphological abnormalities in Purkinje cells for both dendritic extension and arborization. Immunohistochemical analysis revealed that the formation of climbing fiber synapses on the dendrites of Purkinje cells was impaired in the Auts2-deficient cerebellum at postnatal 2 weeks. Moreover, Auts2 mutant mice exhibited several motor abnormalities that included a mild gait ataxia, a hindlimb clasping upon tail suspension, and a balance defects on the elevated platform, suggesting that motor coordination was impaired in the Auts2 deficient mice. Consequently, AUTS2 is important for the development of Purkinje cells including the generation, morphogenesis and synaptic formation to acquire the proper functions of the cerebellum.		P-LBA-004 小胞体ストレス性細胞死におけるSigma-1受容体発現とタンパク質SUMO化松崎伸介^1,2，丸谷典子⁴，渡部音哉²，岡村麻美²，明石海音²，天野元揮²，高村明孝^2,3，三好耕^2,3，雑賀史浩¹，木口倫一¹，片山泰一²，工藤喬⁴，岸岡史郎¹ ¹和歌山県立医科大学薬理学講座，²大阪大学大学院連合小児発達学研究科　こころの発達神経科学講座分子生物遺伝学領域，³大阪大学大学院連合小児発達学研究科　子どものこころの分子統御機構研究センター，⁴大阪大学大学院医学系研究科精神健康医学小胞体（以下ER）ストレス応答の下流でSigma-1受容体が誘導され、細胞保護的に作用することを我々は報告してきた。一方で、タンパク質修飾機構の一つSmall ubiquitin-like modifier proteins（SUMO）化修飾が神経機能・形態に重要な役割を果たすことも報告してきた。これらの検討をすすめる中で、Sigma-1、SUMOsがともにERストレス誘導薬（サプシガルジン、ツニカマイシン）の下流で発現上昇し、細胞死に関与することを我々は見出した。そこで、ERストレス下におけるSUMO化レベル上昇がSigma-1受容体へ及ぼす影響を明らかにする目的で、SUMO化E2リガーゼ（UBC9）発現抑制細胞、又はCrispr/Cas9によるUBC9欠損細胞を作成し、Sigma-1受容体の発現レベルに対する検討を行った。その結果、SUMO化抑制・欠損細胞ではSigma-1受容体の発現が低下すること、その背景としてプロテアソーム系によるSigma-1受容体の分解が関与している可能性を見出した。このことは、細胞内のSUMO化レベルの上昇がSIGMA-1受容体の安定性を増強し、細胞保護的に作用している可能性を示している。本発表では、それらの結果について報告する。

P-LBA-005 ヒト死後脳由来のニューロン・オリゴデンドロサイトを使用したシングルセルゲノム解析文東美紀¹，石井貴男²，鵜飼渉²，橋本恵理²，笠井清登³，加藤忠史⁴，岩本和也¹ ¹熊本大院・生命科学・分子脳科学，²札幌医・医・神経精神，³東大院・医・精神医学，⁴理研・BSI・精神疾患動態統合失調症、双極性障害などの精神疾患の発症には、遺伝的要因が大きく関わっていると考えられているが、発症に大きく関与する遺伝子は未だ同定されていない。しかし発症メカニズムの一つとして、脳神経系に生じる一塩基変異や染色体異数性、LINE-1転移などの体細胞変異の関与が考えられる。これまでの研究により我々は、精神疾患患者神経細胞においてLINE-1コピー数が増大していること、新規挿入は神経細胞機能に関わる遺伝子領域で多く生じていることを明らかにしてきた。しかし、LINE-1転移を含め、体細胞変異は単一細胞で生じている現象であるため、頻度やパターンの詳細な解析のためには様々な脳神経細胞種ごとに単一細胞を対象としたゲノム解析が必須である。今回我々は、従来までに確立してきたNeuN抗体による死後脳組織からの神経細胞核分画に加えて、Olig2抗体を利用したオリゴデンドロサイト核の同時分画技術を開発した。またフリューダイム社のC1を使用した単一細胞レベルで均一な全ゲノム増幅を行う系を確立した。本技術の利用により、精神疾患患者死後脳におけるLINE-1の正確な新規挿入位置の決定や一塩基変異の同定などが進むと期待される。		P-LBA-006 NIRSの前頭部積分値は疾患単位に関わらず抑うつの程度と相関する金沢徹文，川野涼，菊山裕貴，西澤由貴，今津伸一，豐田勝孝，高橋麻友子，小渡稚子，丸山惣一郎，井手健太郎，岡山達志，樽谷精一郎，山内繁，康純，米田博大阪医科大学・医・臨床神経精神 Introduction The search for objective biomarkers of psychiatric disorders has a long history. Despite this, no universally accepted instruments or methods to detect biomarkers have been developed. One potential exception is near-infrared spectroscopy, although interpreting the measures of blood flow recorded with this technique remains controversial. In this study, we aimed to investigate the relationship between recorded blood flow and depression severity assessed using the Hamilton depression scale in patients with various psychiatric disorders. Methods Enrolled patients（n=43）had DSM-IV diagnoses of major depressive disorder（n=25）, bipolar disorder I（n=5）, schizophrenia（n=3）, dysthymic disorder（n=3）, psychotic disorder（n=3）, panic disorder（n=2）, and Obsessive Compulsive Disorder（n=2）. The verbal fluency task was administered during blood flow recording from the frontal and temporal lobes. Results We found that severity of depression was negatively correlated with the integral value of blood flow in the frontal lobe, irrespective of psychiatric diagnosis（F=5.94, p=0.02）. Discussion Our results support blood flow in the frontal lobe as a potential biomarker of depression severity across various psychiatric disorders. Limitation limited sample size, no replication in the second set. This work was already published in Journal of Affective Disorders DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2016.07.013.

P-LBA-007 Probabilistic Selection Taskにおける統合失調症患者の行動選択米田貢¹，高林亮²，寺嶋翔子²，菊池ゆひ¹，長澤達也³，三邉義雄³，少作隆子¹ ¹金沢大学・保健学系・リハビリ，²金沢大学附属病院・リハビリ，³金沢大学・医学系・脳情報病態学【はじめに】人は生活の中で，行動の選択を意識するか無意識にするかを問わず常に繰り返している。この行動選択の神経基盤は，大脳皮質－大脳基底核－視床の回路とドーパミン系が重要であることがわかってきている。行動に対する報酬の予測と実際の報酬の誤差がドーパミン信号として強化学習に利用されている（Frankら，2004年）。近年，この強化学習モデルを適用して統合失調症の症状発現を説明できるという示唆がある。人を対象とした行動選択課題の1つであるProbabilistic Selection Task（以下，PS課題）は，Go学習とNoGo学習を別々に調べることができる課題として注目されている。この課題について，統合失調症ではGo学習が選択的に低下しているという報告と，Go学習とNoGo学習の両方が低下しているといる報告とがあり，一致した見解は得られていない．また，いずれも海外で行われたものであり，遺伝的背景としては，ドーパミン系関連分子（DARPP-32，DRD2，COMT）の遺伝子多形が影響すると報告されている。本研究は，日本人の統合失調症患者のGo学習/NoGo学習の特徴を明らかにすることを目指し，PS課題の成績を健常者と統合失調症患者で比較した。【方法】対象は，金沢大学附属病院神経科精神科に入院または通院する統合失調症患者14名（36.0±10.5歳）と性別年齢をマッチングさせた健常者20名（36.2±10.8歳）とした。統合失調症患者の服薬量はCP換算で424.2±218.4 mg/dayであった。平均罹病期間は12.4±7.3年であった。本研究は金沢大学医学倫理審査委員会の承認を得て行った．課題：PS課題は正解が確率的な写真のペア（A：B＝80：20，C：D＝70：30，E：F＝60：40）を最大300回（60×5）選択させ，高い確率の写真を学習させる．学習後，A～Fの組合せを60回（15×4）選択させ，AとBが新規なペア（C，D，E，F）で提示された時にAを選択する割合（Choose A）とBを選択しない割合（Avoid B），確率の差が近いペア（HC，High-Conflict）と離れたペア（LC，Low-Conflict）の競合反応時間を調べる．【結果】トレーニングセッションの最終サイクルでは、A選択率、C選択率、E選択率はいずれも患者群の方が低く、学習が遅いことが示された。テストセッションでは、Choose AとAvoid Bは患者群で低く、Go学習とNoGo学習の両方が低下していることが示された。また、HC反応時間とLCの反応時間の差（HC-LC）が、患者群で小さく、難しい選択の時に行動にストップをかける仕組みが、統合失調症患者ではうまく働いていない可能性が示唆された。【結論】PS課題は統合失調症の強化学習の回路における，尾状核，淡蒼球，視床，前頭前皮質の機能的結合の障害を評価できる可能性があると考えられた。		P-LBA-008 Verbal memory impairment in Japanese patients with subsyndromal bipolar disorder 住吉太幹¹，豊巻敦人²，河野直子³，北島智子⁴，末吉一貴¹，久住一郎²，尾崎紀夫³，岩田仲生⁴，中込和幸⁵ ¹国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・メディカルセンター情報管理・解析部，²北大院・医・精神医学，³名大院・医・精神医学，⁴藤田保健衛生大・医・精神神経科学，⁵国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所 Aim：　Several domains of cognitive function, including verbal memory, are impaired in schizophrenia and, to a lesser degree, in mood disorders. The present study was conducted to determine if verbal memory, measured by word list tasks, would be impaired in Japanese patients with subsyndromal bipolar disorder. Methods：　Thirty-six patients with bipolar disorder with mild symptoms（ratings with the Montgomery Asberg Depression Rating Scale less than 14 and the Young Mania Rating Scale less than 14）and 42 healthy volunteers participated in the study. Verbal memory was evaluated with the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia（BACS）-List Learning and Hopkins Verbal Memory Tests-Revised（HVLT-R）-Immediate Recall. 　Results：　Scores of the HVLT-R（t=-2.47, P=0.016）, but not BACS List Learning（t=-1.58, n.s.）were significantly lower for patients compared to control subjects. The effect size for cognitive decline due to the illness, measured by the HVLT-R, was 0.56. There was a significant correlation between performances on the HVLT-R and BACS List Learning（Pearson's R=0.68, P less than 0.0001）in patients with bipolar disorder. Conclusions： These results provide support for memory disturbances in bipolar disorder, which may not be affected by mood state. The ability of the HVLT-R, but not BACS List Learning to discriminate between patients and control subjects may be related to the use of memory organization strategy specific to the former word list task.

P-LBA-009 Ultrasonic vocalization during mother-infant interaction in pups of the wild-type and CD157 knockout autistic mice：Effects of oxytocin ゲラシメヌコマリア，ロパチナオルガ，東田陽博金沢大学子どものこころの発達研究センター Autism spectrum disorder（ASD）is a developmental syndrome with multiple etiologies. The core symptoms of ASD have consisted of social and communication impairments and repetitive behaviors. Communication is based on mutual social recognition and social interaction with or without vocalization. The clinical domain of social deficits results in serious maladjustment in individuals with ASD. As for social deficits, little to no pharmacological treatments have been proven to be effective, although recent studies suggest the efficacy of oxytocin, a neuroendocrine hormone, for social disabilities（Munesue et al., Front Psychiatry, 2016）. The acquisition of language gives infants a powerful, uniquely human tool with which to interact with and learn about the world. Infants learn language in the context of social interactions with adults, who scaffold language development through shared activities such as imitation and joint attention, which serves to facilitate infants' attention to socially salient objects and activities in the environment. Growth in both receptive and expressive language is thought to stem from foundational social-communicative skills that develop in the first and second years of life, as infants increase the extent to which they engage in turn-taking play, share others' focus of attention, and use gestures to express their needs and desires. Here, we started to measure ultrasonic vocalization（USV）in mice under communicative interaction. We measured USVs with a condenser microphone（type 4115, Aco）. Acoustic signals were transmitted to a vocalization analyser system（MK-1500, Muromachi）equipped with a digital fast-Fourier-transform analyser. Input signals were visualized using a spectral AB（Sound Technology Inc.）. USVs, measured from mother and pups of the wild-type and CD157 knockout mice, a model of ASD（Lopatina et al., Front Behav Neurosci, 2014）, were quite different in number of calls and frequency. Pup calls in the wild-type mice showed developmental progress, while CD157 knockout mice did not. Finally we will report these USVs from pups and mothers under communicative interaction that were modified by administration of oxytocin.		P-LBA-010 妊娠期高脂肪食が仔の自発運動量を増加させる：オレキシン受容体拮抗薬投与の効果山野眞利子¹，木下明美¹，仙波恵美子² ¹大阪府立大学・総合リハビリテーション，²大阪行岡医療大学我々はこれまで、妊娠期に高脂肪食を与えた母親から生まれた仔マウスでは、視床下部のオレキシン（OX）細胞数が1.2倍に増加し、自発運動量が1.5～2倍量に増加することを報告してきた。OX神経細胞は視床下部外側野に存在し、青斑核、縫線核、結節乳頭体核、腹側被蓋野、背外側被蓋核、脚傍被蓋核など睡眠・覚醒の制御に関わる核群に密に投射する。OXには2つの受容体（R）があり、青斑核にはOXR1、結節乳頭体核にはOXR2、縫線核には両方の発現がみられる。今回我々は、妊娠期高脂肪食による仔の多動を、OXRの拮抗薬が抑制するのではないかと考え、以下の実験を行った。方法：マウスの妊娠期に高脂肪食（P：15/F：50/C：35）を与えた母親から生まれた3ヶ月のマウス（HFD群：自発運動量1.5～3倍）、と通常餌の母親から生まれたマウス（ND群）を用いた。OXR1拮抗薬SB334867とOXR2拮抗薬JNJ10397049（各5mg/kg体重）を、暗期の30分前にそれぞれ腹腔内投与した。次に経口投与薬であるOXR1，2の拮抗薬（ベルソムラ；MSD社）（1mg/1g餌MF）を餌に混合して与えた。各動物の自発運動量を、自発運動測定装置（MDC-WO1、ブレインサイエンス・イデア社）により測定した。結果：1．OXR1拮抗薬投与後3日間の自発運動量は、投与前と比較し、HFD群では約25%と大幅に減少し、投与後2日目、3日目も自発運動量の減少は持続した。2．OXR2拮抗薬投与後、HFD群では約10%減少したが、投与後2日目にはすぐに投与前の運動量に回復した。3．ベルソムラ投与で、HFD群は薬物投与の期間中にのみ自発運動量の大幅な減少（約40～50%）が見られた。ND群では、1、2、3とも殆ど変化がなかった。結論：妊娠期高脂肪食による仔の多動は、OXR2拮抗薬に比べOXR1拮抗薬の方が抑制効果が高く、両受容体拮抗薬の経口投与はさらに効果が高かった。いずれの薬物もND群の通常自発運動量を下回ることはなかったことより、OXRの拮抗薬（特に経口投与薬）が仔の多動を正常レベルまで抑制する効果があると考えられる。

P-LBA-011 Kinase activity of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase IIα and hippocampus- and amygdala-dependent memory-Dose-response relationship revealed by the kinase-dead knock-in mouse 山肩葉子^1,2，柳川右千夫³，井本敬二^1,2 ¹生理研・神経シグナル，²総研大院・生命科学生理，³群馬大院・医・遺伝発達行動 Involvement of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase IIα（CaMKIIα）in the molecular mechanisms of learning and memory has been well acknowledged. Not only germ-line deletion of CaMKIIα, but also germ-line kinase-dead knock-in mutation of CaMKIIα showed impairments in hippocampus-dependent memory. However, to what extent CaMKIIα is involved in other types of memory is still unclear. Given the last appearance of CaMKIIα gene in the evolutionary tree among all CaMKII isoforms（α, β, γ and δ）, and its restricted tissue specificity in mammals, we can assume that CaMKIIα may be specifically involved in the mechanisms of higher-order memory. In line with this view, we have shown that homozygous mutants of the kinase-dead CaMKIIα knock-in mouse were severely impaired in hippocampus-dependent spatial and contextual memory, whereas amygdala-dependent cued memory was partially preserved. To better understand the relationship between kinase activity of CaMKIIα and the types of memory it is involved, here we performed behavioral analysis of heterozygous mutants of the kinase-dead CaMKIIα knock-in mouse. In the Morris water maze task, these mice performed well in the visible platform task, while they were impaired in the hidden platform task. In fear conditioning, these mice showed cued memory, while they could not discriminate contextual difference between conditioning chamber and cued chamber without tone. Thus, a 50%-reduced level of kinase activity of CaMKIIα was not enough to acquire hippocampus-dependent memory, but seems to be enough to acquire amygdala-dependent memory.		P-LBA-012 Structural abnormalities in supracallosal fibers of the cingulum in patients with Obsessive-Compulsive Disorder 渡辺杏里¹，中前貴¹，酒井雄希^1,3，西田誠司¹，阿部能成¹，山田惠²，成本迅^1,3 ¹京都府立医科大学大学院医学研究科精神機能病態学，²京都府立医科大学大学院医学研究科放射線診断治療学，³ATR脳情報通信総合研究所数理知能研究室 Obsessive-Compulsive Disorder（OCD）is characterized by recurrent thoughts and repetitive behaviors and these symptoms can lead to functional impairment. Treatments for OCD are cognitive behavioral therapy, medication such as antidepressants, and beside neurosurgery. Previous studies have reported functional abnormalities in orbitofronto-striatal circuit and the anterior cingulate cortex（ACC）that connects to the circuit in patients with OCD, and also structural abnormalities in similar areas. Furthermore, especially cingulotomy and capsulotomy are efficient for refractory OCD so that abnormalities of white matter in these areas are hypothesized as a part of the pathology of OCD. However, studies targeted to structural changes of white matter in OCD reported inconsistent results. These various results might be caused by medication status and problems of brain imaging analysis. In order to improve these problems, we targeted OCD patients who have no medication and used an automatic tool for tractography. We recruited 25 adult OCD patients without depression who have no medication and 27 control subjects matched for age and sex. We adopted TRACULA（TRActs Constrained by UnderLying Anatomy）that uses probabilistic tractography and automatically reconstructs major white matter pathways from diffusion weighted images, then compared diffusivity measures of OCD patients with controls. Patients with OCD showed increased fractional anisotropy and reduced radial diffusivity in supracallosal fibers of the cingulum bundle compared to healthy controls. These results suggest hyper structural connectivity of the supracallosal cingulum in OCD patients, and may support hyperactivity in the ACC that has already reported in previous studies and efficacy of cingulotomy for refractory OCD.

P-LBA-013 Sex difference in human fear conditioning and extinction associated with the COMT Val-Met polymorphism 栗山健一^1,2，吉池卓也¹，金吉晴²，山田尚登¹ ¹滋賀医科大学精神医学講座，²国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所成人精神保健研究部 The acquisition and extinction of conditioned fear underlies the pathophysiology of anxiety disorders, including PTSD. Women have higher lifetime prevalence and greater risk of PTSD than men. Such sex differences may be attributed to a combination of genetic and hormonal factors. The catechol-O-methyltransferase（COMT）gene encodes an enzyme that metabolizes catechol compounds, including dopamine. The COMT Val158Met polymorphism affects the enzymatic activity of dopamine and has been associated with altered fear memory performance. Besides, when estrogen secretion is elevated, women show a greater extinction of conditioned fear than men. Here, we investigated the relationship between the COMT genotype and sex in the acquisition and extinction of conditioned fear. In a 3-day cued fear conditioning experiment, acquisition and extinction performance of 75 healthy men（21.8 years）and 45 healthy women in follicular phase（21.2 years）were examined. Visual cues and electric shocks were used as the conditioned stimulus and unconditioned stimulus, respectively. Subjects with Met/Met homozygotes showed less fear acquisition（p＜.0001）. Female Val carriers showed more extinction（p=.009）and less reconsolidation（p＜.0001）than male Val carriers. Women with Val/Val homozygotes were less affected by a reinforcing stimulus than men with Val/Val homozygotes（p=.0001）. These findings suggest a clear interaction between the COMT gene and sex in fear memory function, and that women have a greater tolerance for aversive experiences than men. Higher estrogen levels mediate increased dopaminagic activity, potentially optimizing the prefrontal function known to contribute to the fear-related symptomatology of PTSD.		P-LBA-014 トラウマに相当する逃避不能フットショック負荷前に実施した2週間の環境富化処置がシャトル箱法によるPTSDモデルラットに与える影響清水邦夫¹，谷知正章²，榎本真悟²，戸田裕之²，長峯正典¹，丹生谷正史²，吉野相英² ¹防衛医大・防衛医学研究センター・行動科学研究部門，²防衛医大・医・精神科学講座【緒言】ヒトのトラウマに相当する逃避不能foot-shockストレス（IS）を負荷されたラットは、2週間後（ヒトの約2ヶ月後に相当）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）に類似する「活動量の減少（PTSDの回避・麻痺症状様）」および「外的刺激への反応性亢進や易刺激性による活動量の増加（PTSDの過覚醒症状様）」という相反する2方向性のPTSD様行動を呈すること等から、その動物モデルとなる（Wakizono et al, 2007；Kikuchi et al，2008）。一方、環境富化処置（environmental enrichment，EE）は、ラット等の小動物を通常のスペースよりも広く、動物が好む玩具等が置かれた快適な環境下で飼育する処置であるが、これはBDNF誘導等の神経保護的・可塑的作用を有し、小動物の不安やうつ様行動を回復させることが知られている。われわれはラットへのIS負荷直後から2週間のEE処置が、相反する2方向性のPTSD様行動変化を一元的に評価できる行動指標（bi-directional Index，BDI）を有意に回復させることから、ヒトにおいてもトラウマに曝された場合、小動物のEEに相当するような好ましい環境に居ることはPTSDの発症を予防する可能性があることを報告した（Takahashi et al, 2014）。そこで、今回はPTSDのトラウマに相当するIS負荷直前までの2週間のEE処置が、当該ラットのレジリエンスを高め、PTSD様の行動変化を軽減させるか否かについて検討した。【方法】IS負荷の直前まで2週間EEケージで飼われたラットと通常ケージで飼われたラットに対して、従来通りの方法でISを負荷し、2週後にPTSD様の行動変化をシャトル箱で測定した。【結果】IS負荷前のEE処置は、PTSDの過覚醒症状様の過活動を軽減せず、回避・麻痺症状様の低活動については軽減させる傾向を示したが有意ではなかった。また、EEはBDIに関しても有意に軽減させなかった。【考察】トラウマ負荷前のEE処置はレジリエンスを高めて、当該モデルラットのPTSD類似行動を軽減させることが期待されたが、結果は否であった。あまりに快適な環境下で生活している場合、不意にトラウマを被ると、その落差からPTSDが発症しやすいとの臨床的な指摘がある。今回も同様の機序で、IS前のEEによるレジリエンス向上効果が相殺された可能性は否定できないと思われた。

P-LBA-015 雌マウスにおける恐怖記憶と恐怖消去の週齢差松田真悟¹，松澤大輔²，石井大典²，富澤はるな²，一戸紀孝³，須藤文和³，清水栄司² ¹昭和薬科大学薬物治療学，²千葉大学大学院医学研究院認知行動生理学，³国立精神・神経医療研究センター神経研究所微細構造研究部【目的】心的外傷後ストレス障害などの恐怖関連疾患では女性の有病率が高いことや、思春期以降に発症率が高まることが知られている。一方で、恐怖記憶や恐怖消去解析のための動物モデルでは雌の週齢差に関する知見は乏しく、恐怖関連疾患の脆弱性因子を解明する上でも、雌の週齢差に着目した研究が必要である。そこで我々は、雌マウスについて恐怖記憶と恐怖消去の週齢差ならびに週齢差に関わる脳内分子機構を明らかにすることを目的として、本研究を実施した。【方法】まず、4、6、8、10、15週齢の雌マウスに対し文脈的恐怖条件づけと恐怖消去トレーニングを実施し、恐怖反応レベルを調べた。次に、6週齢と15週齢に対して恐怖消去トレーニングを実施した後、海馬と内側前頭前皮質を摘出し、extracellular signal-regulated kinase（ERK）1/2のリン酸化レベルをウェスタンブロッティング法により調べた。さらに、6週齢と15週齢に恐怖消去トレーニングを実施し、内側前頭前皮質を対象としたDNAマイクロアレイ解析より発現遺伝子情報を取得し、これらの遺伝子情報をgene spring及びIngenuity Pathway Analysis（IPA）を用いて比較解析した。【結果・考察】思春期前期の6週齢や8週齢に比べて思春期後期の10週齢や成体期の15週齢は恐怖記憶テスト時の恐怖反応（%freezing）が高く、また、恐怖消去トレーニング中の恐怖反応も高かった。これらの結果から、6-8週齢に比べて10-15週齢では恐怖記憶が強く、恐怖消去は弱いことが示唆された。次に、内側前頭前皮質内において、恐怖消去関連分子であるERK2のリン酸化レベルが6週齢に比べて15週齢で低いことを明らかにした。さらに、IPAを利用したパスウェイ解析でも15週齢は内側前頭前皮質内のERK活性が低かった。　以上の結果より、雌マウスは思春期発達に伴って恐怖記憶が強まるとともに、恐怖記憶の消去に抵抗性を示すようになること、また、その恐怖消去抵抗性に内側前頭前皮質内のERK2リン酸化レベルの低下が関与することが示唆された。		P-LBA-016 Involvement of orbitofrontal cortex in anxiety- and depression-like behaviors and impulsive aggression in rats. 國石洋¹，一坂吏志²，松田紗衣³，太等恵里³，原田里穂³，石原康平³，窪堀希²，福田世実²，畠義郎¹ ¹鳥取大・院・医・生体高次機能学，²鳥取大・医・生命・神経生物，³鳥取大・院・医・生命・神経生物 The prefrontal cortex（PFC）has a critical role in cognitive and affective function, and prefrontal abnormalities were reported in various psychiatric disorders. The orbitofrontal cortex（OFC）, a ventral part of PFC is important for reversal learning across species, and a number of studies suggest that OFC is involved in anxiety disorder, depression and impulsive aggression in human. The relationship between orbitofrontal dysfunction and psychiatric symptoms has been investigated in human and non-human primates, but little is known in rodents. Therefore, we investigated whether rat OFC is involved in the regulation of affective behavior. Specifically, in the present study, we infused a GABA_A receptor agonist, muscimol into rat OFC and examined the effect of orbitofrontal inactivation on anxiety, depression-like behavior, impulsive aggression and hormonal response to stress. We found that an inactivation of ventral（VO）and lateral part of the OFC（LO）enhanced anxiety-like behavior, impulsive aggression and reduced depression-like behavior. On the other hand, the inactivation of VO/LO did not affect plasma corticosterone level in response to 30 min restraint stress. These results suggest that VO and LO of rats are involved affective behaviors such as anxiety and depression and impulsive aggression. In addition, we examined whether another subregion of OFC, medial part of OFC（MO）is involved in depression-like behavior and impulsive aggression. As the result, the inactivation of MO significantly decreased depression-like behavior. Taken together, both MO and VO/LO have a facilitatory role in depression-like behavior in rats. Considering our results with human imaging studies, OFC is involved in the regulation of anxiety and depressive states and impulsive aggression in both human and rodents.