1G-道場3-1
Atf6α deficiency suppresses microglial activation and ameliorates pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis
タ ミン ヒウ1，レ マイン トゥン1，石井 宏史1，宝田 美佳1，服部 剛志1，森 和俊2，高橋 良輔3，北尾 康子1，堀 修1
1金沢大学院・医・神経解剖学，2京都大学院・理・生物物理学，3京都大学院・医・神経内科学
Accumulating evidence suggests a critical role for the unfolded protein response（UPR）in multiple sclerosis（MS）and in its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis（EAE）. In this study, we investigated the relevance of activating transcription factor 6α（ATF6α）, one of major transducers of the UPR, in EAE. The expression of ATF6α-target genes such as glucose-regulated protein 78（GRP78）and glucose-regulated protein 94（GRP94）was enhanced at the acute inflammatory phase after induction of EAE. Deletion of Atf6α suppressed the accumulation of T cells and microglia in the spinal cord, and ameliorated the clinical course and demyelination after EAE induction. In contrast to the phenotypes in the spinal cord, activating status of T cells in the peripheral tissues or in the culture system was not different between two genotypes. Bone marrow transfer experiments and adoptive transfer of autoimmune CD4+ T cells to recipient mice（passive EAE）also revealed that CNS-resident cells are responsible for the phenotypes observed in Atf6α-/- mice. Further experiments indicated that inflammatory response was reduced in Atf6α-/- microglia, but not in Atf6α-/- astrocytes, and was associated with proteasome-dependent degradation of NF-κB p65. Thus, our results demonstrate a novel role for ATF6α in microglia-mediated CNS inflammation. | | 1G-道場3-2
末梢血に含まれる髄鞘修復因子の同定
濱口 真慈，村松 里衣子，山下 俊英
大阪大・医・分子神経科学
髄鞘は、神経細胞の軸索を覆うことで神経細胞への栄養供給や高速な活動電位の伝播を可能にしている。外傷や炎症により髄鞘が脱落すると、様々な神経症状を呈するが、これらの症状はしばしば自然に回復する。病巣周囲では髄鞘が自然に修復する様子が観察されていることから、髄鞘の修復が神経症状の回復に寄与すると考えられている。中枢神経系の髄鞘の修復には、オリゴデンドロサイトの分化が必須であり、本研究では、オリゴデンドロサイトが自然に分化するメカニズムに関して、中枢神経傷害後に脳脊髄に生じる環境の変化、特に血液脳関門の破綻に着目した。これまでに、血液脳関門が破綻し、血清成分が漏出した部位で髄鞘の修復が生じていることが報告されている。また、中枢神経系の一部の細胞には、末梢由来のホルモンなどの受容体が発現していることも知られている。これらのことから、中枢神経傷害後に血液が脳脊髄に漏出し、血液に含まれる成分がオリゴデンドロサイトの分化を促すという仮説に至った。マウスを用いたin vitroの実験から、成体マウスの血清にオリゴデンドロサイトの分化を促進する因子が含まれることを見出した。また、血清に含まれているTGF-βがオリゴデンドロサイトの分化促進に関与していた。in vivoでの髄鞘修復においても、TGF-βが関与する傾向を見出した。以上の結果は、通常は末梢環境に備わる分子が、中枢神経系の髄鞘修復に関与する可能性を示すものであるとともに、脱髄疾患に対する治療に末梢環境に備わる分子が有望である可能性を示唆するものである。 |
